高压蒸制附子颗粒剂制备工艺研究(附件)
摘 要中药颗粒剂是一类常用的中药剂型，是以单味中药为原料,经现代工艺提取、浓缩、干燥、制粒等工序精制而成的一种颗粒状制剂。本文通过正交试验优选高压蒸制附子颗粒剂制备的最佳工艺条件，为附子颗粒剂的开发利用提供试验依据。采用水提法对高压蒸制后的附子饮片进行提取，保留提取物的有效成分，进行减压浓缩，得浸膏。运用挤压制粒法进行制粒，通过正交试验，确定高压蒸制附子颗粒剂制备的最佳工艺，并测定总生物碱含量。得出处方药材采用润透法软化，加10倍量水，提取3.0小时后制备成浸膏再以主辅比为1:4(g/mL)、稀释剂为环糊精，粘合剂为85%乙醇制粒，为最佳工艺条件。附子颗粒剂制剂成型工艺条件简单，重复性好，有效成分含量稳定。同时所得颗粒成型性好，色泽一致，粒度均一，溶解性和流动性符合《药典》要求。
目 录
1 绪论
1.1 选题背景 1
1.2 选题意义 2
2 国内发展状况
2.1 国内研究现状述评 3
2.1.1附子用量及煎煮法 3
2.1.2 附子减毒存效法 3
2.1.3附子颗粒剂的优势 4
2.2 炮制加工 4
2.2.1产地加工 4
2.2.2产地加工目的 4
2.2.3炮制研究 5
2.3 药效研究 6
2.3.1附子的作用 7
2.3.2附子的药效 7
2.4中药颗粒剂生产工艺研究进展 8
2.4.1提取工艺 9
2.4.2纯化浓缩工艺 9
2.4.3制备工艺 10
3实验方法
3.1.1主要仪器与设备 11
3.1.2药品与试剂 11
3.2 方法与步骤 12
3.2.1HPLC测定4种酯型生物碱和总生物碱的含量 13
3.3实验方法 14
3.3.1正交试验优选附子颗粒剂制备工艺 15
3.3.2正交试验结果 16
3.3.3附子颗粒剂制备工艺研究 17 4结论
4.1 中药颗粒存在的问题 18
4.2 加快中药敷料的发展 18
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/> 参考文献 19
致 谢 21
1 绪 论
1.1 选题背景
附子为毛茛科植物乌头（Aconitum carmichaelii Debx.）子根的加工品，味辛、甘，性大热。有毒。归心、肾、脾经。附子属温里药，为“回阳救逆第一品药”。本课题已成功申报陕西省教育厅课题。
附子主要产于四川江油，陕西汉中、云南等地也有较大分布。附子在我国传统医药学中应用甚广，最早在《神农本草经》中就有记载。现代药理学研究表明附子具有强心、抗心肌缺血缺氧、强心率、对抗缓慢型心律失常，抗炎，降糖，抗肿瘤、抗衰老等作用。附子药理作用显著，附子水煎剂有抗休克、抗凝血、抗炎、抗溃疡的作用，但附子毒较性大，临床应用中受到很大限制[1]。
中药颗粒剂是一类常用的中药新剂型，是以中药材为原料，经提取、浓缩、干燥、制粒等多道工序精制而成的一种颗粒状制剂。颗粒剂型携带方便，便于保存、运输和用药的方便，能更好的满足现代社会需求，发扬我国传统中药。
1.2 选题意义
近年来随着对中药附子不断的研究，取得了很大成果，其主要药理作用等已基本明确，为其临床使用过程具有主要的作用。现代研究发现，附子对心率的作用具有双向性，即一方面具有抗心律失常的作用，另一方面又可导致心律失常。现已明确附子所含的乌头碱等酯型生物碱既是有效成分，又是毒性成分，且安全范围小，有效的炮制可达到降毒增效。附子经过炮制可以减小毒性，但由于产地不同、采摘的日期不同、炮制的工艺不同，导致减毒效果和活性成分含量相差很大，所以中毒现象时有发生[2]。附子在临床使用中，通常以煎剂的形式存在，不仅患者服用不便，而且煎煮不当还可能导致中毒和有效成分流失。现已报道：炮制过程不同都有可能使附子的有效成分损失程度差异，而且工艺（如浸泡时间、温度、煎煮时间等）不同，还可导致附子活性成分含量相差10倍[3]，这既不利于中药材的有效利用和药效的最佳发挥，也很难保证药材有效成分含量的稳定，最终影响临床用药计量的准确控制。
颗粒制剂具有服用方便、含量稳定等特点，同时也能保留煎剂的吸收快、显效迅速等优点[46]。而附子颗粒制剂的相关研究少有报道。
因此，开发高效低毒、安全稳定、含量准确、服用简单、携带方便的传统中药附子的新剂型具有一定的研究意义，希望为中药颗粒剂开发提供实验数据支持。
本课题的研究对于附子颗粒剂制备研究具有一定的意义，可实现附子新剂型用药安全，有效地提高附子药材的社会效益和经济效益，具有重要的现实意义。
2 国内发展状况
2.1 国内研究现状述评
附子首载于《神农本草经》，被誉为“补先天命门真火之第一要药，回阳救逆之第一品”。附子味辛、甘、性大热。现代药理研究证明，凡药偏性越大，则毒性越大。故附子是有毒中药中的代表。对附子“有毒”的运用应遵循“安全有效”的原则。
2.1.1 附子用量及煎煮法
《伤寒论》中炮附子使用剂量最大为 3 枚，约合 120g 左右，《千金要方》中用量最大为 4 两，重约 130g。目前《中华人民共和国药典》规定附子剂量为 3 ～ 15g。附子是大毒之品，临床上遵照“安全有效”的原则，严格要求附子煎煮法:( 1) 文火久煎：根据附子的剂量，酌情加入 1500～2500ml 的水，煎煮时间为 1.5 ～ 2h，文火煮取至500ml，日分 2～3 次温服。(2) 武火急煎：对于生命垂危兼心衰的病患，中医证属亡阳竭阴证，以及七怪脉绝脉和五脏绝症等，可急投大剂量的附子，加 600ml 水武火煎煮 15min 后，随煎随灌，1h 后可起死回生［7］。
2.1.2 附子减毒存效法
中药附子属毛茛科乌头属的块根。现代药理学分析［8］，附子中含有生物碱及其衍生物，其中酯型生物碱是附子的有效成分。乌头碱、中乌头碱、次乌头碱等二萜双酯型生物碱在附子中含量最大，但其毒性也很大。它们容易与蛋白质发生化学反应，损伤循环、消化以及神经系统，不良反应常表现为心率减反应，损伤循环、消化以及神经系统，不良反应常表现为心率减慢、腹痛、恶心、呕吐、四肢麻木等症状，甚者出现瞳孔扩大，呼吸困难，危及生命［9］。
为使附子达到减毒增效的目的，古今都很重视附子的加工炮制及配伍。汉代至今已有 70 余种，比如，炒炭法、蜜炙法、火炮法、纸裹煨法、姜制法、盐制法、甘草汤炒法等［10］。现代研究表明，双酯型生物碱含量不稳定，在炮制生产过程中，经过浸润、泡洗、蒸煮、炒制等，容易水解成亲水性较强的单酯型生物碱和氨基醇类生物碱，它们的毒性分别是二萜双酯型生物碱的 1 /200、1 /2000。由于单酯型生物碱和氨基醇类生物碱同属酯型生物碱，故附子经严格炮制明显降低了双酯型生物碱的毒性成分，保留了单酯型生物碱的药效，从而达到减毒增效 的目的。
2.1.3附子颗粒剂的优势
附子具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效，是“回阳救逆之第一品，补先天命门真火之第一要药”，在临床中应用较为广泛。但基于中药汤剂携带不便、口服剂量较大、味道苦的缺点，千百年的古老剂型已不能满足现代生活的需求。从而引进了中药颗粒，以适应快速发展的社会。附子颗粒与传统汤剂疗效是否等同或接近成为临床上极为重视的研究课题。
目 录
1 绪论
1.1 选题背景 1
1.2 选题意义 2
2 国内发展状况
2.1 国内研究现状述评 3
2.1.1附子用量及煎煮法 3
2.1.2 附子减毒存效法 3
2.1.3附子颗粒剂的优势 4
2.2 炮制加工 4
2.2.1产地加工 4
2.2.2产地加工目的 4
2.2.3炮制研究 5
2.3 药效研究 6
2.3.1附子的作用 7
2.3.2附子的药效 7
2.4中药颗粒剂生产工艺研究进展 8
2.4.1提取工艺 9
2.4.2纯化浓缩工艺 9
2.4.3制备工艺 10
3实验方法
3.1.1主要仪器与设备 11
3.1.2药品与试剂 11
3.2 方法与步骤 12
3.2.1HPLC测定4种酯型生物碱和总生物碱的含量 13
3.3实验方法 14
3.3.1正交试验优选附子颗粒剂制备工艺 15
3.3.2正交试验结果 16
3.3.3附子颗粒剂制备工艺研究 17 4结论
4.1 中药颗粒存在的问题 18
4.2 加快中药敷料的发展 18
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/> 参考文献 19
致 谢 21
1 绪 论
1.1 选题背景
附子为毛茛科植物乌头（Aconitum carmichaelii Debx.）子根的加工品，味辛、甘，性大热。有毒。归心、肾、脾经。附子属温里药，为“回阳救逆第一品药”。本课题已成功申报陕西省教育厅课题。
附子主要产于四川江油，陕西汉中、云南等地也有较大分布。附子在我国传统医药学中应用甚广，最早在《神农本草经》中就有记载。现代药理学研究表明附子具有强心、抗心肌缺血缺氧、强心率、对抗缓慢型心律失常，抗炎，降糖，抗肿瘤、抗衰老等作用。附子药理作用显著，附子水煎剂有抗休克、抗凝血、抗炎、抗溃疡的作用，但附子毒较性大，临床应用中受到很大限制[1]。
中药颗粒剂是一类常用的中药新剂型，是以中药材为原料，经提取、浓缩、干燥、制粒等多道工序精制而成的一种颗粒状制剂。颗粒剂型携带方便，便于保存、运输和用药的方便，能更好的满足现代社会需求，发扬我国传统中药。
1.2 选题意义
近年来随着对中药附子不断的研究，取得了很大成果，其主要药理作用等已基本明确，为其临床使用过程具有主要的作用。现代研究发现，附子对心率的作用具有双向性，即一方面具有抗心律失常的作用，另一方面又可导致心律失常。现已明确附子所含的乌头碱等酯型生物碱既是有效成分，又是毒性成分，且安全范围小，有效的炮制可达到降毒增效。附子经过炮制可以减小毒性，但由于产地不同、采摘的日期不同、炮制的工艺不同，导致减毒效果和活性成分含量相差很大，所以中毒现象时有发生[2]。附子在临床使用中，通常以煎剂的形式存在，不仅患者服用不便，而且煎煮不当还可能导致中毒和有效成分流失。现已报道：炮制过程不同都有可能使附子的有效成分损失程度差异，而且工艺（如浸泡时间、温度、煎煮时间等）不同，还可导致附子活性成分含量相差10倍[3]，这既不利于中药材的有效利用和药效的最佳发挥，也很难保证药材有效成分含量的稳定，最终影响临床用药计量的准确控制。
颗粒制剂具有服用方便、含量稳定等特点，同时也能保留煎剂的吸收快、显效迅速等优点[46]。而附子颗粒制剂的相关研究少有报道。
因此，开发高效低毒、安全稳定、含量准确、服用简单、携带方便的传统中药附子的新剂型具有一定的研究意义，希望为中药颗粒剂开发提供实验数据支持。
本课题的研究对于附子颗粒剂制备研究具有一定的意义，可实现附子新剂型用药安全，有效地提高附子药材的社会效益和经济效益，具有重要的现实意义。
2 国内发展状况
2.1 国内研究现状述评
附子首载于《神农本草经》，被誉为“补先天命门真火之第一要药，回阳救逆之第一品”。附子味辛、甘、性大热。现代药理研究证明，凡药偏性越大，则毒性越大。故附子是有毒中药中的代表。对附子“有毒”的运用应遵循“安全有效”的原则。
2.1.1 附子用量及煎煮法
《伤寒论》中炮附子使用剂量最大为 3 枚，约合 120g 左右，《千金要方》中用量最大为 4 两，重约 130g。目前《中华人民共和国药典》规定附子剂量为 3 ～ 15g。附子是大毒之品，临床上遵照“安全有效”的原则，严格要求附子煎煮法:( 1) 文火久煎：根据附子的剂量，酌情加入 1500～2500ml 的水，煎煮时间为 1.5 ～ 2h，文火煮取至500ml，日分 2～3 次温服。(2) 武火急煎：对于生命垂危兼心衰的病患，中医证属亡阳竭阴证，以及七怪脉绝脉和五脏绝症等，可急投大剂量的附子，加 600ml 水武火煎煮 15min 后，随煎随灌，1h 后可起死回生［7］。
2.1.2 附子减毒存效法
中药附子属毛茛科乌头属的块根。现代药理学分析［8］，附子中含有生物碱及其衍生物，其中酯型生物碱是附子的有效成分。乌头碱、中乌头碱、次乌头碱等二萜双酯型生物碱在附子中含量最大，但其毒性也很大。它们容易与蛋白质发生化学反应，损伤循环、消化以及神经系统，不良反应常表现为心率减反应，损伤循环、消化以及神经系统，不良反应常表现为心率减慢、腹痛、恶心、呕吐、四肢麻木等症状，甚者出现瞳孔扩大，呼吸困难，危及生命［9］。
为使附子达到减毒增效的目的，古今都很重视附子的加工炮制及配伍。汉代至今已有 70 余种，比如，炒炭法、蜜炙法、火炮法、纸裹煨法、姜制法、盐制法、甘草汤炒法等［10］。现代研究表明，双酯型生物碱含量不稳定，在炮制生产过程中，经过浸润、泡洗、蒸煮、炒制等，容易水解成亲水性较强的单酯型生物碱和氨基醇类生物碱，它们的毒性分别是二萜双酯型生物碱的 1 /200、1 /2000。由于单酯型生物碱和氨基醇类生物碱同属酯型生物碱，故附子经严格炮制明显降低了双酯型生物碱的毒性成分，保留了单酯型生物碱的药效，从而达到减毒增效 的目的。
2.1.3附子颗粒剂的优势
附子具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效，是“回阳救逆之第一品，补先天命门真火之第一要药”，在临床中应用较为广泛。但基于中药汤剂携带不便、口服剂量较大、味道苦的缺点，千百年的古老剂型已不能满足现代生活的需求。从而引进了中药颗粒，以适应快速发展的社会。附子颗粒与传统汤剂疗效是否等同或接近成为临床上极为重视的研究课题。
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