高压蒸制附子颗粒剂质量标准研究(附件)
摘 要附子(Aconiti Lateralis Radix Praeparata)是我国的常用有毒中药，为毛茛科植物乌头Aconitum carmichaelii Debx.的子根的加工品。附子化学成分复杂，建立多指标毒/效成分的含量测定方法和科学准确认识化学成分，对其质量控制和临床用药等尤为重要。附子传统炮制工艺繁琐，方法复杂，可控性差，有效成分损失严重，工业生产和临床用药迫切需要探寻新的炮制工艺，改进炮制方法，从而建立附子颗粒剂质量评价标准。采用薄层色谱法分别对高压蒸制附子制成颗粒剂中的乌头碱、次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱4种生物碱进行鉴别。采用高效液相色谱法同时对高压蒸制附子制成颗粒剂中的乌头碱、次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱4种生物碱进行限量检查。TLC鉴别方法分离良好、斑点清晰；4种乌头碱类成分的HPLC限量检查和含量测定方法在5-100 g ·m L内线性关系良好，检出限在l g.m L-1，平均回收率均在 95％～105％之间。本方法专属性强、结果准确、耐用性好，可更好地控制高压蒸制附子制成颗粒剂的质量。
目 录
1 绪 论 1
1.1 概述 1
1.1.1 化学成分研究 1
1.2 国内外研究现状和发展趋势 5
1.2.1 国内研究现状 5
1.2.2 国外研究现状 5
1.3 研究目的和意义 6
2 高压蒸制附子颗粒剂质量标准研究 7
2.1 药材 7
2.2 试剂与耗材 7
2.3 仪器 7
2.4 试验方法与结果 8
2.4.1 定性鉴别 8
2.4.2 粒度检查 8
2.4.3 水分检查 8
2.4.4 溶化性检查 9
2.4.5 4种酯型生物碱的含量测定 10
3 结 论 12
参考文献 13
致 谢 16
1 绪 论
1.1 概述
中药炮制具有降低毒性、提高疗效、改变药性等多种作用。炮制后的产品成为“中药饮片”，是中医临床用于防病治病的汤药和中成药的主要原料。炮制 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
技术的优劣直接影响着饮片的质量，饮片而饮片的质量又直接影响着中医用药的安全性和有效性。有毒中药的研究，一直是炮制研究的重点，而饮片的质量又直接影响着中医用药的安全性和有效性。
附子，毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的子根的加工品，乌头广泛分布于北半球的中国。最早产附子的地方见于《神农本草经》：附子生山谷，有记载附子于四川省江油和四川省绵阳种植最好，现在四川省的江油、平武、绵阳、安县、布拖、陕西省的城固、鄂县、勉县、南郑、汉中等地所产附子最好[1]，和古书上记载的有一点差别。乌头的根有各种不同的药用部位，如附子、川乌、草乌，其中附子是人民最先使用生附子的字根作为药使用。张仲景的《伤寒论》记载：附子经过不同炮制方法炮制后毒性减少，使得补火散寒加强[2]。伴随社会科技的进步，出现了各种各样的附子炮制技术和方法，不同的炮制方法，炮制了黑顺片、泡附片、白附子、盐附子等，相应药典[3]也记载了附子炮制后的加工品。有大量的书籍都记载了附子的性味归经，如《神农本草经》、《新修本草》、《本草纲目》、《景岳全书本草正》[4]，这些都记载了附子，味辛，温，性大热。
乌头类生物碱的根提取物附子有镇痛、抗炎、强心、利尿，附子具有逐风寒湿邪的功效[5]，在回阳上有第一品之称。附子的要用价值从古至今流传，目前临床上经常发生不恰当使用附子导致中毒案例，因此附子也被称为一把双刃剑。由于其毒性大，入药需使用炮制品，先煎较长时间，临床应用受到较大限制。本次研究通过对高压蒸制附子制成的颗粒剂进行质量标准研究，制定质量标准，为临床更方便使用附子提供依据。
1.1.1 化学成分研究
1.1.1.1 生物碱类
乌头碱是由乌头属植物产生的一种毒素生物碱类，被称为魔鬼的头盔或附子。附子由于其毒性而臭名昭著。用小剂量的乌头碱也于镇痛，乌头碱曾作为解热镇痛药。目前越来越多的研究者从乌头属中提取分离鉴定了90多个生物碱类化合物[6]，主要分为脂溶性和水溶性两类，水溶性生物碱代表化合物为去甲猪毛菜碱、消旋去甲乌药碱、棍撑碱等。脂溶性生物碱代表化合物有以下，如双酯型生物碱乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、去氧乌头碱、二乙酰乌头碱、三乙酰乌头碱；单酯型生物碱笨甲酰乌头胺、笨甲酰新乌头胺、笨甲酰次乌头胺、脂乌头胺、脂新、次乌头胺、脂去氧乌头胺等；醇胺型生物碱乌头胺、新、次乌头胺等；其他生物碱塔拉地萨敏、川乌碱甲、乙、杰斯乌头碱等[7,8]。其中最常见的生物碱结构式如下图1.1：
乌头碱 新乌头碱
次乌头碱
图1.1 生物碱类化合物的结构式
1.1.1.2 其他类
附子的化学成分非常复杂，除了上述所说的生物碱类，还存在其他类的化合物，比如多糖、蛋白质和酶、有机酸和有机碱、微量元素、脂类。目前在附子中鉴定最多的多糖类是酸性多糖和粗多糖[9]，乌头多糖 (A conitans) A ,B,C,D；蛋白质、酶主要谷草转氨酶 [10,11]；有机酸和有机碱类的化合物鉴定了尿嘧啶[12]；微量元素主要鉴定出了Cu、Zn、Fe、Mn、Cr、Cd、Pb、Al、Ba、Ni、Co、V，同时也鉴定了大量元素Ca、Mg、P、S等；脂类化合物有附子磷脂酸钙、β谷甾醇、脂肪酸脂、棉子油、蓖麻油、油酸、亚油酸、附子脂酸等[13]。
1.1.2 药理作用研究
1.1.2.1 心血管系统作用
在心血管系统方面主要体现在正性肌力作用、强心作用、抗心律失常作用、对血管和血压的作用、心肌保护作用、抗休克作用，附子中发挥心血管系统作用的主要活性成分是乌头碱等很多种，其中消旋去甲乌药碱具体降压作用，棍掌碱氯化物表现为升压。附子中对心律失常作用强度表现为乌头碱>新乌头碱>次乌头碱，乌头碱还表现出抗心肌缺血缺氧作用。秦永刚等[14]人报道了不同时间蒸煮附子后，均具有强心作用。韩公羽等[15]人报道了从四川江油附子中提取的化合物表现出明显的强心作用，且呈剂量依赖关系。牛彩琴等[16]人报道了附子某些成分扩张家兔血管，表现为有舒张作用。
1.1.2.2 免疫系统作用
阮期平等[17]人报道了附子中性多糖和酸性蛋白多糖可诱导癌细胞凋亡，从而抑制肿瘤在小鼠体内的发生，他们的研究发现附子中性多糖和酸性蛋白多糖对小鼠有抗肿瘤作用，使小鼠机体免疫增强。金治萃[18]初步研究了附子注射液对体液免疫影响，发现附子注射液使免疫细胞和R E花环形成细胞明显上升。陈玉春等[19]研究人参、附子玉参附汤对小鼠脾淋巴细胞产生的白细胞介素2影响，从而初步探讨附子对免疫调节作用机理，研究结果发现附子刺激小鼠脾淋巴细胞分泌白细胞介素2，对免疫具有明显调节作用。
目 录
1 绪 论 1
1.1 概述 1
1.1.1 化学成分研究 1
1.2 国内外研究现状和发展趋势 5
1.2.1 国内研究现状 5
1.2.2 国外研究现状 5
1.3 研究目的和意义 6
2 高压蒸制附子颗粒剂质量标准研究 7
2.1 药材 7
2.2 试剂与耗材 7
2.3 仪器 7
2.4 试验方法与结果 8
2.4.1 定性鉴别 8
2.4.2 粒度检查 8
2.4.3 水分检查 8
2.4.4 溶化性检查 9
2.4.5 4种酯型生物碱的含量测定 10
3 结 论 12
参考文献 13
致 谢 16
1 绪 论
1.1 概述
中药炮制具有降低毒性、提高疗效、改变药性等多种作用。炮制后的产品成为“中药饮片”，是中医临床用于防病治病的汤药和中成药的主要原料。炮制 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
技术的优劣直接影响着饮片的质量，饮片而饮片的质量又直接影响着中医用药的安全性和有效性。有毒中药的研究，一直是炮制研究的重点，而饮片的质量又直接影响着中医用药的安全性和有效性。
附子，毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的子根的加工品，乌头广泛分布于北半球的中国。最早产附子的地方见于《神农本草经》：附子生山谷，有记载附子于四川省江油和四川省绵阳种植最好，现在四川省的江油、平武、绵阳、安县、布拖、陕西省的城固、鄂县、勉县、南郑、汉中等地所产附子最好[1]，和古书上记载的有一点差别。乌头的根有各种不同的药用部位，如附子、川乌、草乌，其中附子是人民最先使用生附子的字根作为药使用。张仲景的《伤寒论》记载：附子经过不同炮制方法炮制后毒性减少，使得补火散寒加强[2]。伴随社会科技的进步，出现了各种各样的附子炮制技术和方法，不同的炮制方法，炮制了黑顺片、泡附片、白附子、盐附子等，相应药典[3]也记载了附子炮制后的加工品。有大量的书籍都记载了附子的性味归经，如《神农本草经》、《新修本草》、《本草纲目》、《景岳全书本草正》[4]，这些都记载了附子，味辛，温，性大热。
乌头类生物碱的根提取物附子有镇痛、抗炎、强心、利尿，附子具有逐风寒湿邪的功效[5]，在回阳上有第一品之称。附子的要用价值从古至今流传，目前临床上经常发生不恰当使用附子导致中毒案例，因此附子也被称为一把双刃剑。由于其毒性大，入药需使用炮制品，先煎较长时间，临床应用受到较大限制。本次研究通过对高压蒸制附子制成的颗粒剂进行质量标准研究，制定质量标准，为临床更方便使用附子提供依据。
1.1.1 化学成分研究
1.1.1.1 生物碱类
乌头碱是由乌头属植物产生的一种毒素生物碱类，被称为魔鬼的头盔或附子。附子由于其毒性而臭名昭著。用小剂量的乌头碱也于镇痛，乌头碱曾作为解热镇痛药。目前越来越多的研究者从乌头属中提取分离鉴定了90多个生物碱类化合物[6]，主要分为脂溶性和水溶性两类，水溶性生物碱代表化合物为去甲猪毛菜碱、消旋去甲乌药碱、棍撑碱等。脂溶性生物碱代表化合物有以下，如双酯型生物碱乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、去氧乌头碱、二乙酰乌头碱、三乙酰乌头碱；单酯型生物碱笨甲酰乌头胺、笨甲酰新乌头胺、笨甲酰次乌头胺、脂乌头胺、脂新、次乌头胺、脂去氧乌头胺等；醇胺型生物碱乌头胺、新、次乌头胺等；其他生物碱塔拉地萨敏、川乌碱甲、乙、杰斯乌头碱等[7,8]。其中最常见的生物碱结构式如下图1.1：
乌头碱 新乌头碱
次乌头碱
图1.1 生物碱类化合物的结构式
1.1.1.2 其他类
附子的化学成分非常复杂，除了上述所说的生物碱类，还存在其他类的化合物，比如多糖、蛋白质和酶、有机酸和有机碱、微量元素、脂类。目前在附子中鉴定最多的多糖类是酸性多糖和粗多糖[9]，乌头多糖 (A conitans) A ,B,C,D；蛋白质、酶主要谷草转氨酶 [10,11]；有机酸和有机碱类的化合物鉴定了尿嘧啶[12]；微量元素主要鉴定出了Cu、Zn、Fe、Mn、Cr、Cd、Pb、Al、Ba、Ni、Co、V，同时也鉴定了大量元素Ca、Mg、P、S等；脂类化合物有附子磷脂酸钙、β谷甾醇、脂肪酸脂、棉子油、蓖麻油、油酸、亚油酸、附子脂酸等[13]。
1.1.2 药理作用研究
1.1.2.1 心血管系统作用
在心血管系统方面主要体现在正性肌力作用、强心作用、抗心律失常作用、对血管和血压的作用、心肌保护作用、抗休克作用，附子中发挥心血管系统作用的主要活性成分是乌头碱等很多种，其中消旋去甲乌药碱具体降压作用，棍掌碱氯化物表现为升压。附子中对心律失常作用强度表现为乌头碱>新乌头碱>次乌头碱，乌头碱还表现出抗心肌缺血缺氧作用。秦永刚等[14]人报道了不同时间蒸煮附子后，均具有强心作用。韩公羽等[15]人报道了从四川江油附子中提取的化合物表现出明显的强心作用，且呈剂量依赖关系。牛彩琴等[16]人报道了附子某些成分扩张家兔血管，表现为有舒张作用。
1.1.2.2 免疫系统作用
阮期平等[17]人报道了附子中性多糖和酸性蛋白多糖可诱导癌细胞凋亡，从而抑制肿瘤在小鼠体内的发生，他们的研究发现附子中性多糖和酸性蛋白多糖对小鼠有抗肿瘤作用，使小鼠机体免疫增强。金治萃[18]初步研究了附子注射液对体液免疫影响，发现附子注射液使免疫细胞和R E花环形成细胞明显上升。陈玉春等[19]研究人参、附子玉参附汤对小鼠脾淋巴细胞产生的白细胞介素2影响，从而初步探讨附子对免疫调节作用机理，研究结果发现附子刺激小鼠脾淋巴细胞分泌白细胞介素2，对免疫具有明显调节作用。
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