dda颗粒的提取工艺研究
摘 要DDA颗粒为陕西省中医医院的院内制剂，处方中主要有泽泻、黄连、熟地黄、佛手、远志、石菖蒲、生麻黄等药材。在临床上已使用多年，主要治疗小儿多动症，其疗效显著。对制备DDA颗粒剂处方药材水煎煮提取物，并以提出来的干物质和盐酸小檗碱中的有效成分的量为指标，采用正交设计（L9（34））的方法选出来各个条件一定时干物质和盐酸小檗碱有效成分最多的那组为最好的提取工艺条件，然后再用高效液相色谱法测一下提取出来的东西里盐酸小檗碱的量进行下一步验证。结果显示，干浸膏得率为16.94~25.75%，盐酸小檗碱含量为0.0658~0.2956mg/mL为最高。最后再来确定正交表中最好的方法即最佳提取工艺，其为加10倍量水煎煮3次，每次1.5h。以供所作DDA颗粒制剂最佳工艺作为参考。
目 录
1 绪论 1
1.1 DDA颗粒处方组成 1
1.2 处方中药材药理作用 1
1.3 本论文的目的及意义 5
2 实验部分 7
2.1 实验材料 7
2.1.1 仪器 7
2.1.2 实验药材 7
2.1.3 试剂与试药 7
2.2 实验方法 8
2.2.1 水提工艺研究 8
2.2.1.1 加料 8
2.2.1.2 干浸膏得率的测定 8
2.2.1.3 盐酸小檗碱含量测定 8
2.2.1.4 验证试验 11
2.2.1.5 分离纯化 11
2.2.1.6 浓缩 11
2.2.2 成型工艺研究 12
2.2.2.1 制粒前辅料加入顺序的优选 12
2.2.2.2 稠浸膏与辅料比例量的优选 12
2.3 结果与讨论 13
结 论 15
参考文献 17
致 谢 21
1 绪论
DDA颗粒为陕西省中医医院的院内制剂，处方中主要有泽泻、黄连、熟地黄、佛手、远志、石菖蒲、生麻黄等药材。在临床上已使用多年，主要治疗小儿多动症，其疗效显著。但DDA颗粒原剂型为汤剂，临床上，存在一定的缺点，如不易携带，药物有不适 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
的苦味、腥味等。因此拟打算在原有剂型基础上进行改良，而在所有内服固体制剂中，颗粒剂具有保持汤剂疗效的优势，可以盖住药物本身原本的让人感到不舒服的味道（苦味、腥味），外表让人看起来很舒服、好看，而且比较容易服用，可以更好的发挥本品益肾填精、宁心安神。因而我们选择颗粒剂作为本品的研究剂型。旨在建立一种可操作性强、服用量少，疗效优良的制备工艺。在上个世纪六十年代中期，中药颗粒制剂开始被研发出来，其最初的名字与现在略有差别，被称作“冲剂”[1]。在数年之后的1977年，中药制剂正式被收录于医学典籍之中，比如《中国药典》。而单剂量颗粒正式被《中国药典》收录则是在1995年。21世纪以来，高科技的发展，中药颗粒制剂有了更好的发展。中药的提取工艺相对来说不够发达，不够先进，以致中药资源未发挥其全部效用。药物有效成分提取率高低取决于不同提取的方法，因此提取方法的选择应根据临床治疗的需要、处方中药物的化学性质[2]。科技的发展催生了许多新的提取方法和技术，煎煮法仍然是应用最多，实用性最强的一种制剂方法[3]。
1.1 DDA颗粒处方组成
DDA颗粒由熟地黄、石菖蒲、制远志、泽泻、黄连、生麻黄、佛手七味药组成。
1.2 处方中药材药理作用
在医学领域，生地黄变成熟地黄需要进行程序较为复杂的炮制加工工艺。
地黄为玄参科植物地黄（Rehmannia glutinosa Libosch.）新鲜或干燥块根[4]，其可治疗肝炎、止血及降血糖。在止血方面，经过针对白鼠进行试验后发现，其混合制剂能够大幅缩减血液凝固的时间，颗粒制剂成分主要包括：生地黄、熟地黄，并用生熟两种地炭对小白鼠进行灌胃处理[5]。降血糖方面，用地黄中提取到的富含RBPF液态制剂来对实验小白鼠进行腹腔注射，结果发现小白鼠血糖水平有所降低[6]。在治疗肝炎方面，其效果更为突出，尤其是地黄与甘草进行混合制剂或者制成注射液，能够在很大程度上促进肝功能的恢复，并且整个治疗过程中没有发生不良反应[7]。根据有效成分及药理作用，拟采用水煎煮提取有效部位的方法。
石菖蒲为天南星科植物石菖蒲（Acarus tatarinowii Schott）的干燥根茎[8]。其药理作用主要有以下几个方面：
（1）抗阿尔兹海默症：经过大量相关实验，石菖蒲及其中经过提取而出的有效成分能够对老年痴呆等疾病产生良好的治疗效果。医学家卢成淑[9]对此进行了大量的实验，结果发现，抗AD机制对神经系统的一些病症都是有效果的。
（2）抗帕金森症：石菖蒲和它里面所含的细辛醚成分对毒素引起的神经病变有很大的抵抗作用。比如石菖蒲用水提取出来的东西对MPTP模型大鼠的炎症反应有明显改善作用，对神经元凋亡有明显抑制作用，而它的作用与转录因子kappa B、MAPKs和TＲ信号通路有关[10]。β细辛醚能够降低6羟基多巴胺模型大鼠中JNK和Beclin1的表达，提高抗凋亡蛋白Bcl2表达，从而改善神经元凋亡和行为缺陷[11]。
（3）抗抑郁的作用：β细辛醚能够通过调节细胞外信号调节激酶信号通路的负调控激酶MKP1来促进神经元存活，进而缓解抑郁症状。可以通过调控γ氨基丁酸A型受体来抑制小鼠嗅球脑中输出神。
（4）镇静的作用：如采用全细胞膜片钳记录技术可提示α细辛醚细胞能阻滞Nacl离子通道，使动物的惊厥症状得以缓解[12]。石菖蒲中的另一种成分桉脂素也能够抗癫痫，降低小鼠惊厥模型死亡率[13]。除了小分子外，石菖蒲中的大分子物质如多糖也被证实能够延长戊四唑致小鼠惊厥模型的死亡时间并降低死亡率[14]。
（5）降脂作用：患有高脂血症的患者具有较高的血液凝固并且易于发生血栓形成。血液中的糖蛋白CD62p的水平反映血小板和内皮细胞受损的活化和血小板激活在诱导和促进粘附和血小板聚集的关键作用。β细辛醚可以减少CD62P表达并提高血小板粘附和聚集，从而防止血栓形成高脂血症大鼠。此外，α细辛醚可以促进胆汁盐、磷脂和胆汁胆固醇的分泌，并抑制肝HMGCoA还原酶活性，从而降低高胆固醇血症大鼠血浆中低密度脂蛋白胆固醇的水平［15］。
（6）抗癌作用：石菖蒲能够抑制癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡，小分子成分是其发挥活性的重要物质基础。比如，从石菖蒲根茎中分离出来的混合去甲木脂素衍生物等多种小分子，对多种肿瘤细胞的增殖均有抑制作用［16］。β细辛醚能够抑制SGC7901、BGC823与BclxL、survivin活性有关，其还能提高基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂ＲECK蛋白以及上皮细胞钙粘蛋白的表达，并降低MMP2、MMP9、MMP14和神经钙黏蛋白的表达，从而阻止肿瘤细胞的侵袭、转移和粘附。此外，β细辛醚可以增强抗肿瘤药长春新碱对人结肠腺癌细胞Caco2的杀伤作用，其作用与降低P糖蛋白表达和活性有关，这说明β细辛醚可以逆转P糖蛋白介导的肿瘤耐药性，从而增加抗肿瘤药物的胞内蓄积[17]。根据有效成分及药理作用，拟采用水煎煮提取有效部位的方法。
目 录
1 绪论 1
1.1 DDA颗粒处方组成 1
1.2 处方中药材药理作用 1
1.3 本论文的目的及意义 5
2 实验部分 7
2.1 实验材料 7
2.1.1 仪器 7
2.1.2 实验药材 7
2.1.3 试剂与试药 7
2.2 实验方法 8
2.2.1 水提工艺研究 8
2.2.1.1 加料 8
2.2.1.2 干浸膏得率的测定 8
2.2.1.3 盐酸小檗碱含量测定 8
2.2.1.4 验证试验 11
2.2.1.5 分离纯化 11
2.2.1.6 浓缩 11
2.2.2 成型工艺研究 12
2.2.2.1 制粒前辅料加入顺序的优选 12
2.2.2.2 稠浸膏与辅料比例量的优选 12
2.3 结果与讨论 13
结 论 15
参考文献 17
致 谢 21
1 绪论
DDA颗粒为陕西省中医医院的院内制剂，处方中主要有泽泻、黄连、熟地黄、佛手、远志、石菖蒲、生麻黄等药材。在临床上已使用多年，主要治疗小儿多动症，其疗效显著。但DDA颗粒原剂型为汤剂，临床上，存在一定的缺点，如不易携带，药物有不适 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
的苦味、腥味等。因此拟打算在原有剂型基础上进行改良，而在所有内服固体制剂中，颗粒剂具有保持汤剂疗效的优势，可以盖住药物本身原本的让人感到不舒服的味道（苦味、腥味），外表让人看起来很舒服、好看，而且比较容易服用，可以更好的发挥本品益肾填精、宁心安神。因而我们选择颗粒剂作为本品的研究剂型。旨在建立一种可操作性强、服用量少，疗效优良的制备工艺。在上个世纪六十年代中期，中药颗粒制剂开始被研发出来，其最初的名字与现在略有差别，被称作“冲剂”[1]。在数年之后的1977年，中药制剂正式被收录于医学典籍之中，比如《中国药典》。而单剂量颗粒正式被《中国药典》收录则是在1995年。21世纪以来，高科技的发展，中药颗粒制剂有了更好的发展。中药的提取工艺相对来说不够发达，不够先进，以致中药资源未发挥其全部效用。药物有效成分提取率高低取决于不同提取的方法，因此提取方法的选择应根据临床治疗的需要、处方中药物的化学性质[2]。科技的发展催生了许多新的提取方法和技术，煎煮法仍然是应用最多，实用性最强的一种制剂方法[3]。
1.1 DDA颗粒处方组成
DDA颗粒由熟地黄、石菖蒲、制远志、泽泻、黄连、生麻黄、佛手七味药组成。
1.2 处方中药材药理作用
在医学领域，生地黄变成熟地黄需要进行程序较为复杂的炮制加工工艺。
地黄为玄参科植物地黄（Rehmannia glutinosa Libosch.）新鲜或干燥块根[4]，其可治疗肝炎、止血及降血糖。在止血方面，经过针对白鼠进行试验后发现，其混合制剂能够大幅缩减血液凝固的时间，颗粒制剂成分主要包括：生地黄、熟地黄，并用生熟两种地炭对小白鼠进行灌胃处理[5]。降血糖方面，用地黄中提取到的富含RBPF液态制剂来对实验小白鼠进行腹腔注射，结果发现小白鼠血糖水平有所降低[6]。在治疗肝炎方面，其效果更为突出，尤其是地黄与甘草进行混合制剂或者制成注射液，能够在很大程度上促进肝功能的恢复，并且整个治疗过程中没有发生不良反应[7]。根据有效成分及药理作用，拟采用水煎煮提取有效部位的方法。
石菖蒲为天南星科植物石菖蒲（Acarus tatarinowii Schott）的干燥根茎[8]。其药理作用主要有以下几个方面：
（1）抗阿尔兹海默症：经过大量相关实验，石菖蒲及其中经过提取而出的有效成分能够对老年痴呆等疾病产生良好的治疗效果。医学家卢成淑[9]对此进行了大量的实验，结果发现，抗AD机制对神经系统的一些病症都是有效果的。
（2）抗帕金森症：石菖蒲和它里面所含的细辛醚成分对毒素引起的神经病变有很大的抵抗作用。比如石菖蒲用水提取出来的东西对MPTP模型大鼠的炎症反应有明显改善作用，对神经元凋亡有明显抑制作用，而它的作用与转录因子kappa B、MAPKs和TＲ信号通路有关[10]。β细辛醚能够降低6羟基多巴胺模型大鼠中JNK和Beclin1的表达，提高抗凋亡蛋白Bcl2表达，从而改善神经元凋亡和行为缺陷[11]。
（3）抗抑郁的作用：β细辛醚能够通过调节细胞外信号调节激酶信号通路的负调控激酶MKP1来促进神经元存活，进而缓解抑郁症状。可以通过调控γ氨基丁酸A型受体来抑制小鼠嗅球脑中输出神。
（4）镇静的作用：如采用全细胞膜片钳记录技术可提示α细辛醚细胞能阻滞Nacl离子通道，使动物的惊厥症状得以缓解[12]。石菖蒲中的另一种成分桉脂素也能够抗癫痫，降低小鼠惊厥模型死亡率[13]。除了小分子外，石菖蒲中的大分子物质如多糖也被证实能够延长戊四唑致小鼠惊厥模型的死亡时间并降低死亡率[14]。
（5）降脂作用：患有高脂血症的患者具有较高的血液凝固并且易于发生血栓形成。血液中的糖蛋白CD62p的水平反映血小板和内皮细胞受损的活化和血小板激活在诱导和促进粘附和血小板聚集的关键作用。β细辛醚可以减少CD62P表达并提高血小板粘附和聚集，从而防止血栓形成高脂血症大鼠。此外，α细辛醚可以促进胆汁盐、磷脂和胆汁胆固醇的分泌，并抑制肝HMGCoA还原酶活性，从而降低高胆固醇血症大鼠血浆中低密度脂蛋白胆固醇的水平［15］。
（6）抗癌作用：石菖蒲能够抑制癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡，小分子成分是其发挥活性的重要物质基础。比如，从石菖蒲根茎中分离出来的混合去甲木脂素衍生物等多种小分子，对多种肿瘤细胞的增殖均有抑制作用［16］。β细辛醚能够抑制SGC7901、BGC823与BclxL、survivin活性有关，其还能提高基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂ＲECK蛋白以及上皮细胞钙粘蛋白的表达，并降低MMP2、MMP9、MMP14和神经钙黏蛋白的表达，从而阻止肿瘤细胞的侵袭、转移和粘附。此外，β细辛醚可以增强抗肿瘤药长春新碱对人结肠腺癌细胞Caco2的杀伤作用，其作用与降低P糖蛋白表达和活性有关，这说明β细辛醚可以逆转P糖蛋白介导的肿瘤耐药性，从而增加抗肿瘤药物的胞内蓄积[17]。根据有效成分及药理作用，拟采用水煎煮提取有效部位的方法。
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