网络药理学探讨川芎当归药对治疗中风的分子机制
摘 要本课题旨在基于网络药理学，探讨“川芎-当归”药对治疗中风的作用靶点，确定治疗中风的分子机制。在研究过程中借助于中药系统药理学数据库以及分析平台（TCMIP）将“川芎-当归”药对的靶标与中风的靶标进行网络合并，筛选出主要网络，并对基因GO功能和KEGG通路富集进行详细分析。采用中药整合药理学平台构建“川芎-当归”药对的化合物-预测靶点网络、与中风相关的化合物-潜在靶点网络。检索川芎-当归药对的所有化学成分314个，根据OB、DL值筛选出9个化合物作为有效成分候选化合物，川芎的主要作用成分有挥发油、多糖、有机酸、生物碱等，当归的主要成分有氨基酸、有机酸、多糖、黄酮、挥发油等。通过TCMIP共检索出65个靶点蛋白，利用中药整合药理学平台选出中心网络，共选出8个靶标建立与中风病相关联的活性成分-潜在靶标网络，有血小板生长因子受体，氧化活性酶，视黄质X受体雄激素受体(AＲ)、蛋白酶结合等。本研究证明和预测了“川芎-当归”药对治疗中风的机制原理，而且为深入探索其机制原理提供了科学理论依据。
目 录
1 绪论 1
1.1 中风的发病情况 1
1.2 川芎的研究现状 1
1.3 当归的研究现状 1
1.4 对网络药理学的认识 2
2 网络药理学的研究 3
2.1 资料的搜集和方法 3
2.1.1 “川芎当归”药对活性成分的查找 3
2.1.2 进行口服生物利用度和类药性筛选 3
2.1.3 “川芎当归”药对潜在靶点的预测 3
2.1.4 中风相关的靶点收集 3
2.1.5 蛋白质相互作用网络(PPI) 4
2.1.6 建立和分析靶标网络 4
2.1.7 用GO和KEGG分析 4
2.2 结果 5
2.2.1 对“川芎?当归”药对中的活性成分和药物靶点预测 5
2.2.2 “川芎?当归”药对治疗中风的中心靶标网络进行分析 7
2.2.3 “川芎?当归”治疗中风的关键网络靶标的基因功能分析 9
2.2.4 “川芎?当归”治疗中风的关键网络靶标的代谢通路富集分析 9
2.2.5 “川芎?当归 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072#
”药对的“核心成分?关键靶标?关键通路分析” 10
2.3 讨论 11
3 结论 14
参考文献 15
致谢 18
1 绪论
1.1 中风的发病情况
中风的病因较多，从临床看，是一种普遍常见的脑血管疾病[1]，其由于脑组织血液循环突然发生障碍而出名。临床上，暴怒伤肝患者多间，肝阳暴亢，风火上扰，以冬春两季最为常见。卒中，是中风的别称。由于此病发病急骤，有风的善变，并节奏快等特点，俗称中风。中医学辩证分析，中风由缺血性脑中风和出血性脑中风组成。出血性脑中风有脑出血或蛛网膜下腔出血病症。缺血性脑卒中是由于局部脑组织区域血液发生供应障碍，因而脑组织缺血缺氧继而引起继发性的血损伤与自主神经功能障碍的一种疾病[2]，如脑梗死、脑血栓。也是内科常见病、多发病。近几年，国内外学者深入研究探索了缺血性中风的发病机制，例Tymianski 等[3] 提出钙超载、Cong 等提出炎症反应。导致缺血性中风的主要因素有兴奋性基因的毒性、相关离子的内流和氧自由基等。对中风的发病机制因症施治，在临床医学和研究方面有重要意义。
1.2 川芎的研究现状
川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎，具有气香浓，味苦、辛等特点，其主要成分包括川芎嗪、挥发油、阿魏酸等，可明显清除氧自由基[4];有阻滞钙通道、活血化瘀等作用，具有改善心肌缺血、改善脑缺血等药理作用。川芎的减轻自由基损伤程度等功能在痴呆病的治疗上有重要的临床作用。川芎对多种疾病的临床治疗具有重要意义，故值得临床医学探索以及应用。川芎为“血中之气药”，与 “活血行气、祛风止痛”作用相关联，为临床应用做出重要贡献。川芎嗪对中风瘫痪、康复治疗各大阶段，疗效都很良好，能改善并发症引起的不能独自生活自理、言语障碍等严重症状[58]。
1.3 当归的研究现状
当归的根，所属经络为心、肝、脾经，其有补血、调经止痛等主要功效。当归主要成分有芳香酸类、挥发油、 有机酸、苯酞类化合物、多糖，芳香酸类有阿魏酸等，苯酞类有藁本内酯等，其具有抑制平滑肌的兴奋、抗氧化、保护神经，抑制血小板凝集等功效[9]。中药当归复方当归在中风后认知障碍问题应用中药当归复方治疗，临床效果明显。至今为止,单味中药、复方及制剂因其有多成分、多靶点的组成和治疗特点,作用于缺血性脑中风不同的发病阶段[10]。综合研究发现, 川芎为“血中之气药”,其药理作用与川芎的传统功效“活血行气、祛风止痛”相关，支柱了川芎在医学的应用 [11]。川芎与当归配伍的“芎归汤”，在临床应用中，对脑组织缺血原因导致脑神经被压迫而沉重，出现头痛、躯体功能障碍和后遗症等，在临床应用中，起着显著重要意义[12] 。
1.4 对网络药理学的认识
中药整合药理学平台V2.0（http://www.ehbio.com/TCMIP/）是研究中药以及治疗疾病的“多成分、多靶点、多通路”的大数据库[13]，，可以利用此平台建立中药活性成分与靶标之间的全方位关系网络，明确中药药效物质及其机制原理[14]。本文借用网络药理学研究方法,探讨“川芎当归”药对治疗中风的分子机制, 为深一步研究奠定好的基础,并为川芎当归药对在医学方面提供科学理论依据。
2 网络药理学的研究
2.1 资料的搜集和方法
2.1.1 “川芎当归”药对活性成分的查找
本研究依托中药系统药理学数据库和分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP) (http://lsp．nwu．edu．cn/)[15]搜索川芎、当归药对有关联的化学成分。先登录中药系统药理学数据库和分析平台浏览数据库页面，选定中草药名字条件，在搜索框内添加“川芎”中药材的中文名、英文名或拼音，点击“搜索”，弹出川芎简单信息页面，再次点击川芎，才出现川芎化学成分数据页面，列出了分子名称中详细列出的川芎所涉及的所有成分及其它相关参数， 然后进行整理成分信息数据[16]；搜索当归相关联的成分也同理方法。
2.1.2 进行口服生物利用度和类药性筛选
要在筛选准则下得到理想潜在的活性化合物，设定“OB（口服生物利用度）≥30%，DL（类药性）≥0.18”，分别对川芎、当归的化学成分进行评价与筛选，即可得到符合规定标准的潜在的化合物，并将其视为候选化合物[17]，对“川芎?当归”药对化学成分数据进行整理。
目 录
1 绪论 1
1.1 中风的发病情况 1
1.2 川芎的研究现状 1
1.3 当归的研究现状 1
1.4 对网络药理学的认识 2
2 网络药理学的研究 3
2.1 资料的搜集和方法 3
2.1.1 “川芎当归”药对活性成分的查找 3
2.1.2 进行口服生物利用度和类药性筛选 3
2.1.3 “川芎当归”药对潜在靶点的预测 3
2.1.4 中风相关的靶点收集 3
2.1.5 蛋白质相互作用网络(PPI) 4
2.1.6 建立和分析靶标网络 4
2.1.7 用GO和KEGG分析 4
2.2 结果 5
2.2.1 对“川芎?当归”药对中的活性成分和药物靶点预测 5
2.2.2 “川芎?当归”药对治疗中风的中心靶标网络进行分析 7
2.2.3 “川芎?当归”治疗中风的关键网络靶标的基因功能分析 9
2.2.4 “川芎?当归”治疗中风的关键网络靶标的代谢通路富集分析 9
2.2.5 “川芎?当归 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072#
”药对的“核心成分?关键靶标?关键通路分析” 10
2.3 讨论 11
3 结论 14
参考文献 15
致谢 18
1 绪论
1.1 中风的发病情况
中风的病因较多，从临床看，是一种普遍常见的脑血管疾病[1]，其由于脑组织血液循环突然发生障碍而出名。临床上，暴怒伤肝患者多间，肝阳暴亢，风火上扰，以冬春两季最为常见。卒中，是中风的别称。由于此病发病急骤，有风的善变，并节奏快等特点，俗称中风。中医学辩证分析，中风由缺血性脑中风和出血性脑中风组成。出血性脑中风有脑出血或蛛网膜下腔出血病症。缺血性脑卒中是由于局部脑组织区域血液发生供应障碍，因而脑组织缺血缺氧继而引起继发性的血损伤与自主神经功能障碍的一种疾病[2]，如脑梗死、脑血栓。也是内科常见病、多发病。近几年，国内外学者深入研究探索了缺血性中风的发病机制，例Tymianski 等[3] 提出钙超载、Cong 等提出炎症反应。导致缺血性中风的主要因素有兴奋性基因的毒性、相关离子的内流和氧自由基等。对中风的发病机制因症施治，在临床医学和研究方面有重要意义。
1.2 川芎的研究现状
川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎，具有气香浓，味苦、辛等特点，其主要成分包括川芎嗪、挥发油、阿魏酸等，可明显清除氧自由基[4];有阻滞钙通道、活血化瘀等作用，具有改善心肌缺血、改善脑缺血等药理作用。川芎的减轻自由基损伤程度等功能在痴呆病的治疗上有重要的临床作用。川芎对多种疾病的临床治疗具有重要意义，故值得临床医学探索以及应用。川芎为“血中之气药”，与 “活血行气、祛风止痛”作用相关联，为临床应用做出重要贡献。川芎嗪对中风瘫痪、康复治疗各大阶段，疗效都很良好，能改善并发症引起的不能独自生活自理、言语障碍等严重症状[58]。
1.3 当归的研究现状
当归的根，所属经络为心、肝、脾经，其有补血、调经止痛等主要功效。当归主要成分有芳香酸类、挥发油、 有机酸、苯酞类化合物、多糖，芳香酸类有阿魏酸等，苯酞类有藁本内酯等，其具有抑制平滑肌的兴奋、抗氧化、保护神经，抑制血小板凝集等功效[9]。中药当归复方当归在中风后认知障碍问题应用中药当归复方治疗，临床效果明显。至今为止,单味中药、复方及制剂因其有多成分、多靶点的组成和治疗特点,作用于缺血性脑中风不同的发病阶段[10]。综合研究发现, 川芎为“血中之气药”,其药理作用与川芎的传统功效“活血行气、祛风止痛”相关，支柱了川芎在医学的应用 [11]。川芎与当归配伍的“芎归汤”，在临床应用中，对脑组织缺血原因导致脑神经被压迫而沉重，出现头痛、躯体功能障碍和后遗症等，在临床应用中，起着显著重要意义[12] 。
1.4 对网络药理学的认识
中药整合药理学平台V2.0（http://www.ehbio.com/TCMIP/）是研究中药以及治疗疾病的“多成分、多靶点、多通路”的大数据库[13]，，可以利用此平台建立中药活性成分与靶标之间的全方位关系网络，明确中药药效物质及其机制原理[14]。本文借用网络药理学研究方法,探讨“川芎当归”药对治疗中风的分子机制, 为深一步研究奠定好的基础,并为川芎当归药对在医学方面提供科学理论依据。
2 网络药理学的研究
2.1 资料的搜集和方法
2.1.1 “川芎当归”药对活性成分的查找
本研究依托中药系统药理学数据库和分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP) (http://lsp．nwu．edu．cn/)[15]搜索川芎、当归药对有关联的化学成分。先登录中药系统药理学数据库和分析平台浏览数据库页面，选定中草药名字条件，在搜索框内添加“川芎”中药材的中文名、英文名或拼音，点击“搜索”，弹出川芎简单信息页面，再次点击川芎，才出现川芎化学成分数据页面，列出了分子名称中详细列出的川芎所涉及的所有成分及其它相关参数， 然后进行整理成分信息数据[16]；搜索当归相关联的成分也同理方法。
2.1.2 进行口服生物利用度和类药性筛选
要在筛选准则下得到理想潜在的活性化合物，设定“OB（口服生物利用度）≥30%，DL（类药性）≥0.18”，分别对川芎、当归的化学成分进行评价与筛选，即可得到符合规定标准的潜在的化合物，并将其视为候选化合物[17]，对“川芎?当归”药对化学成分数据进行整理。
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