网络药理学探讨肉桂麻黄治疗中风的分子机制
摘 要本研究主要探讨“麻黄-肉桂”药对治疗中风的成分、靶点、活性、通路，为探讨中药药对的分子作用机制提供科学依据。通过网络药理学平台，分析“麻黄-肉桂”药对的活性成分、作用靶点及通路，探讨中药药对的分子作用机制。本研究发现麻黄-肉桂治疗缺血性脑卒中的成分有生物碱，挥发油,黄酮类，有机酸，挥发油,黄酮,黄烷醇及其苷类和多聚体,萜类化合物等，药对所作用的靶点有FLNA、SMAD3、JUN、TGFBR1、TGFBR2、ADRB1、ATF2等,作用的通路为白介素2的信号通路、ESR-mediated信号通路、肾上腺素通过-2肾上腺素能受体传递信号等。这些通路涉及的核心靶标主要集中在FLNA、SMAD3、JUN、TGFBR1、TGFBR2、ADRB1、ATF2。显示“麻黄-肉桂”治疗缺血性脑卒中可能与抗炎、抑制自由基、调节机体细胞的分裂，增殖，迁移、减轻细胞内钙超载、抑制细胞凋亡等作用有关本研究基于网络药理学探讨了“麻黄-肉桂”药对治疗缺血性脑卒分子作用机制，为揭示物质基础及作用机理提供策略。
目 录
1 绪论 1
1.1中风概述 1
1.2麻黄治疗中风的作用机理 1
1.3肉桂治疗中风的作用机理 2
1.4网络药理学应用 2
2网络药理学研究 4
2.1数据与方法 4
2.1.1麻黄与肉桂化学成分库构建 4
2.1.2麻黄与肉桂候选靶标预测 4
2.1.3麻黄肉桂化学成分及药物靶标预测 4
2.1.4基因能分析和代谢通路分析 4
2.2结果 5
2.2.1麻黄与肉桂的化学成分分析 5
2.2.2中药药物靶标预测 5
2.2.3麻黄与肉桂治疗脑梗塞的核心靶标网络分析 7
2.2.4治疗脑梗塞关键靶标网络基因功能分析和代谢通路分析 8
2.2.5麻黄—肉桂“关键成分核心靶标关键通路分析” 10
2.3讨论 12
3结论 13
参考文献 14
致谢 17
1 绪论
1.1中风概述
脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中，缺血性脑卒中是由 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
于局部脑动脉血流突然减少或停止,造成脑组织缺血缺氧, 甚至坏死, 引起脑功能损伤的血管性事件[1]。缺血性脑卒中占全部脑卒中的86%，故将缺血性脑卒中又称为脑卒中，是一种高发于肥胖、冠心病、高血压、糖尿病、高胆固醇症等基础疾病中老年人的脑血管疾病,包括脑血栓、腔隙性梗死、脑栓塞等不同类型的疾病[2]。据统计国内每200万人中约有70～80%的脑卒中患者出现不同程度的功能障碍, 严重影响患者的生活质量[3]。脑卒中发病凶险、致残率和致死率高, 对人类健康危害巨大，随着我国老龄化的不断加剧，脑卒中呈逐年发病上升的趋势，给老年人生活带来很大的影响[45]。
1.2麻黄治疗中风的作用机理
缺血性脑卒中中医认为病机是血瘀经脉，治疗上是疏其气血，令其调达，即是活血化瘀[6] 麻黄为麻黄属植物草麻黄（Ｅｐｈｅｄｒａ ｓｉｎｉｃａ）、木贼麻黄（Ｅｐｈｅｄｒａ ｅｑｕｉｓｅｔｉｎａ）与中麻黄（Ｅｐｈｅｄｒａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）的干燥草质茎，味辛、微苦，具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿之功效，可治疗风寒感冒、胸闷喘咳、风水浮肿、支气管哮喘等病症。麻黄活血化瘀的功效现今多已淡化，从而忽略了麻黄在临床上的适应证。现代药理学研究认为,麻黄发挥作用的有效成分主要为麻黄碱、伪麻黄碱和挥发油等。麻黄药理作用广泛, 已经有报道的作用有发汗、利尿、镇咳、平喘、抗过敏、升高血压、兴奋中枢神经系统、解热、抗病毒及影响神经肌肉传递等作用。麻黄附子细辛汤可温阳解表，驱散风寒，疏经通络，其中重用麻黄，一为解肌祛寒，二为搜积痰凝血，三为布散阳气[7]，以驱邪外出。根据37例患者临床治疗效果发现, 以麻黄为主, 配伍桂枝能够起到温通血脉的作用, 再配伍川芎行气活血, 并以生甘草调和诸药, 在减少药物副作用的同时极大地改善了患者的生活质量[8]。目前研究证明麻黄碱能够兴奋大脑皮质、皮质下中枢，中脑、延脑呼吸中枢及血管运动中枢。实验显示麻黄碱本可以增加小鼠的自发活动，而哌唑嗪可以拮抗其这种作用，从而推断麻黄碱是通过激动中枢受体α1来发挥中枢兴奋作用。近年来研究表明，麻黄能够作用于与神经疾病有关的基因，使该基因的表达发生变化，对治疗帕金森症提供新思路。
1.3肉桂治疗中风的作用机理
肉桂为樟科植物肉桂（Cinnamomum cassia Presl）的干燥树皮，也称菌桂、牡桂[9]，味辛、甘，性大热，归肾、脾、心、肝经，主要功效有温煦气血、补火助阳、散寒止痛，中医常用于治疗肾阳虚证、寒凝痛证、月经不调、痛经闭经以及虚阳上浮等[10]。肉桂中的化学成分分为挥发性和非挥发性成分, 其中挥发性成分 (挥发油) 为其主要的活性成分。梁晓艳等［11］研究发现肉桂中含有的肉桂醛、肉桂酸等具有扩张冠状动脉血管，改善心肌供血,抗心律失常，以保护心血管系统的作用。肉桂中挥发油的含量约为2%,其中桂皮醛的相对质量分数高达87%[12]。肉桂中的非挥发性成分主要有多糖类、多酚类、黄酮类及其他成分[13]。肉桂具有多种药理作用, 对心血管系统、消化系统等具有保护作用, 主要表现为扩张血管、抗胃溃疡、抑菌、抗氧化等方面。传统中医认为, 肉桂味辛、甘, 性大热, 归肾、脾、心、肝经, 常用于治疗虚阳上浮、命门火衰、肾阳虚弱、脘腹冷痛、冲任虚寒的闭经及痛经等证[14]。用肉桂粉对脾肾阳虚证中风进行治疗能够获得显著疗效, 对于患者的临床症状有明显改善, 且能提高患者的生活质量, 值得推广与应用[15,16]。
1.4网络药理学应用
随着现代医学的发展，中药治疗中风的作用机制研究逐渐深入，但较多停留在单一药物层次，应用网络药理学方法在系统层面的研究较少。不同于化学药的药理特征通常为单一成分及靶点，中药化学成分复杂，是通过多味中药与多个靶标的协同作用来发挥药效，其用药基于中医药基本理论，强调整体观念、辨证论治，通过多味中药的协调配合，实现对机体的调节[17]。ETCM（http://www.nrc.ac.cn:9090/ETCM/）是中草药和中药配方的全面化和标准化信息网络药理学研究平台[18]，用于中药成分、草药和配方的目标基因预测，是研究中药单味、配方、成分、基因靶点以及相关途径或疾病之间的关系或建立网络的大数据库，可以构建中药的多成分、多靶点、多通路的分子研究体系。TCM是研究药物成分、疾病靶标、药物靶标、通路等的数据库[1920]。本研究借助整合药理学的方法，以麻黄肉桂为研究对象，统计麻黄肉桂在中药成方制剂中联合使用情况，构建中药药对、成分、活性、靶点、通路之间的关联性，揭示麻黄肉桂治疗脑卒中的作用机制，为阐明中药药对的作用机制提供依据。
2网络药理学研究
2.1数据与方法
2.1.1麻黄与肉桂化学成分库构建
在 TCMIP中"我的任务"项下新建任务,然后在任务单中"中药信息设定"项下依次添加麻黄、肉桂中药材,收集二药的化学成分,建立"麻黄肉桂"药对化学成分数据库。
目 录
1 绪论 1
1.1中风概述 1
1.2麻黄治疗中风的作用机理 1
1.3肉桂治疗中风的作用机理 2
1.4网络药理学应用 2
2网络药理学研究 4
2.1数据与方法 4
2.1.1麻黄与肉桂化学成分库构建 4
2.1.2麻黄与肉桂候选靶标预测 4
2.1.3麻黄肉桂化学成分及药物靶标预测 4
2.1.4基因能分析和代谢通路分析 4
2.2结果 5
2.2.1麻黄与肉桂的化学成分分析 5
2.2.2中药药物靶标预测 5
2.2.3麻黄与肉桂治疗脑梗塞的核心靶标网络分析 7
2.2.4治疗脑梗塞关键靶标网络基因功能分析和代谢通路分析 8
2.2.5麻黄—肉桂“关键成分核心靶标关键通路分析” 10
2.3讨论 12
3结论 13
参考文献 14
致谢 17
1 绪论
1.1中风概述
脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中，缺血性脑卒中是由 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
于局部脑动脉血流突然减少或停止,造成脑组织缺血缺氧, 甚至坏死, 引起脑功能损伤的血管性事件[1]。缺血性脑卒中占全部脑卒中的86%，故将缺血性脑卒中又称为脑卒中，是一种高发于肥胖、冠心病、高血压、糖尿病、高胆固醇症等基础疾病中老年人的脑血管疾病,包括脑血栓、腔隙性梗死、脑栓塞等不同类型的疾病[2]。据统计国内每200万人中约有70～80%的脑卒中患者出现不同程度的功能障碍, 严重影响患者的生活质量[3]。脑卒中发病凶险、致残率和致死率高, 对人类健康危害巨大，随着我国老龄化的不断加剧，脑卒中呈逐年发病上升的趋势，给老年人生活带来很大的影响[45]。
1.2麻黄治疗中风的作用机理
缺血性脑卒中中医认为病机是血瘀经脉，治疗上是疏其气血，令其调达，即是活血化瘀[6] 麻黄为麻黄属植物草麻黄（Ｅｐｈｅｄｒａ ｓｉｎｉｃａ）、木贼麻黄（Ｅｐｈｅｄｒａ ｅｑｕｉｓｅｔｉｎａ）与中麻黄（Ｅｐｈｅｄｒａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）的干燥草质茎，味辛、微苦，具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿之功效，可治疗风寒感冒、胸闷喘咳、风水浮肿、支气管哮喘等病症。麻黄活血化瘀的功效现今多已淡化，从而忽略了麻黄在临床上的适应证。现代药理学研究认为,麻黄发挥作用的有效成分主要为麻黄碱、伪麻黄碱和挥发油等。麻黄药理作用广泛, 已经有报道的作用有发汗、利尿、镇咳、平喘、抗过敏、升高血压、兴奋中枢神经系统、解热、抗病毒及影响神经肌肉传递等作用。麻黄附子细辛汤可温阳解表，驱散风寒，疏经通络，其中重用麻黄，一为解肌祛寒，二为搜积痰凝血，三为布散阳气[7]，以驱邪外出。根据37例患者临床治疗效果发现, 以麻黄为主, 配伍桂枝能够起到温通血脉的作用, 再配伍川芎行气活血, 并以生甘草调和诸药, 在减少药物副作用的同时极大地改善了患者的生活质量[8]。目前研究证明麻黄碱能够兴奋大脑皮质、皮质下中枢，中脑、延脑呼吸中枢及血管运动中枢。实验显示麻黄碱本可以增加小鼠的自发活动，而哌唑嗪可以拮抗其这种作用，从而推断麻黄碱是通过激动中枢受体α1来发挥中枢兴奋作用。近年来研究表明，麻黄能够作用于与神经疾病有关的基因，使该基因的表达发生变化，对治疗帕金森症提供新思路。
1.3肉桂治疗中风的作用机理
肉桂为樟科植物肉桂（Cinnamomum cassia Presl）的干燥树皮，也称菌桂、牡桂[9]，味辛、甘，性大热，归肾、脾、心、肝经，主要功效有温煦气血、补火助阳、散寒止痛，中医常用于治疗肾阳虚证、寒凝痛证、月经不调、痛经闭经以及虚阳上浮等[10]。肉桂中的化学成分分为挥发性和非挥发性成分, 其中挥发性成分 (挥发油) 为其主要的活性成分。梁晓艳等［11］研究发现肉桂中含有的肉桂醛、肉桂酸等具有扩张冠状动脉血管，改善心肌供血,抗心律失常，以保护心血管系统的作用。肉桂中挥发油的含量约为2%,其中桂皮醛的相对质量分数高达87%[12]。肉桂中的非挥发性成分主要有多糖类、多酚类、黄酮类及其他成分[13]。肉桂具有多种药理作用, 对心血管系统、消化系统等具有保护作用, 主要表现为扩张血管、抗胃溃疡、抑菌、抗氧化等方面。传统中医认为, 肉桂味辛、甘, 性大热, 归肾、脾、心、肝经, 常用于治疗虚阳上浮、命门火衰、肾阳虚弱、脘腹冷痛、冲任虚寒的闭经及痛经等证[14]。用肉桂粉对脾肾阳虚证中风进行治疗能够获得显著疗效, 对于患者的临床症状有明显改善, 且能提高患者的生活质量, 值得推广与应用[15,16]。
1.4网络药理学应用
随着现代医学的发展，中药治疗中风的作用机制研究逐渐深入，但较多停留在单一药物层次，应用网络药理学方法在系统层面的研究较少。不同于化学药的药理特征通常为单一成分及靶点，中药化学成分复杂，是通过多味中药与多个靶标的协同作用来发挥药效，其用药基于中医药基本理论，强调整体观念、辨证论治，通过多味中药的协调配合，实现对机体的调节[17]。ETCM（http://www.nrc.ac.cn:9090/ETCM/）是中草药和中药配方的全面化和标准化信息网络药理学研究平台[18]，用于中药成分、草药和配方的目标基因预测，是研究中药单味、配方、成分、基因靶点以及相关途径或疾病之间的关系或建立网络的大数据库，可以构建中药的多成分、多靶点、多通路的分子研究体系。TCM是研究药物成分、疾病靶标、药物靶标、通路等的数据库[1920]。本研究借助整合药理学的方法，以麻黄肉桂为研究对象，统计麻黄肉桂在中药成方制剂中联合使用情况，构建中药药对、成分、活性、靶点、通路之间的关联性，揭示麻黄肉桂治疗脑卒中的作用机制，为阐明中药药对的作用机制提供依据。
2网络药理学研究
2.1数据与方法
2.1.1麻黄与肉桂化学成分库构建
在 TCMIP中"我的任务"项下新建任务,然后在任务单中"中药信息设定"项下依次添加麻黄、肉桂中药材,收集二药的化学成分,建立"麻黄肉桂"药对化学成分数据库。
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