不同加工品川乌附子的毒性和镇痛作用研究
摘 要乌头类中药因具有抗炎、镇痛、强心、降血糖等作用早已在中医临床治疗中被大量使用，但因为乌头类中药普遍具有较大的毒性，因此在临床用药治疗等方面受到了较大的局限。乌头的毒性目前主要集中在心脏毒性和中枢神经毒性方面，遗传毒性的报道在现在目前所发表的报刊文献中寥寥无几。本研究选用具有代表性的川乌和附子为研究对象，首先使用目前新药遗传毒性评价中推荐的三种试验中的小鼠骨髓微核试验对川乌提取物及盐附子进行毒性研究，来判断川乌提取物及盐附子是否具有微核诱导作用，从而判定其是否具有致突变的作用。随后选用热板痛证模型、扭体痛证模型等，运用统计学处理方法，对附子、川乌镇痛作用进行了相关的研究。
目 录
1绪论 1
1.1选题目的及意义 1
1.2研究现状 1
1.2.1川乌、附子的毒性研究现状 1
1.2.2 川乌、附子的镇痛作用研究现状 3
1.3川乌、附子的一般概况 4
1.3.1川乌、附子的性状特征及产地 4
1.3.2乌头类植物的主要镇痛物质及成分 5
1.3.3川乌,附子的炮制方法 6
2川乌、附子毒性实验 9
2.1材料及方法 9
2.1.1仪器,试剂及受试药物制备工艺 9
2.1.2实验动物 9
2.2 分组及剂量设计 10
2.3 实验方法 10
2.4 实验结果的判定标准 11
2.5 统计处理 11
2.6结果 11
3附子、川乌镇痛实验 13
3.1 附子镇痛实验 13
3.1.1扭体试验 13
3.1.2 热板试验 13
3.1.3实验结果 14
3.2川乌镇痛实验 16
3.2.1扭体试验 16
3.2.2热板试验 16
3.2.3实验结果 16
4 讨论 19
4.1川乌、附子毒性 19
4.2川乌镇痛作用 19
4.3 附子镇痛作用 20
结论 21
参考文献 23
致 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072#
谢 27
1 绪论
1.1 选题目的及意义
乌头(Aconitum carmichaeli Debx)是毛茛科乌头属植物，又称五毒根。乌头是我国分布最广的乌头属植物。它用作中药已有约2000年的历史，被列为神农中草药经典第二类。主要产于四川、陕西等地。乌头药材分为川乌(乌头母根(Aconiti Lateralis Radix Praeparata, ALR))和附子(乌头侧根(Aconiti Radix, AR))。
乌头类中药因具有抗炎、镇痛、强心、降血糖[1]等作用早已在中医临床治疗中被大量使用，但因为乌头类中药普遍具有较大的毒性，在临床用药治疗等方面因此受到了较大的局限。乌头的毒性目前主要集中在心脏毒性和中枢神经毒性方面，遗传毒性的报道[2]在现在目前所发表的报刊文献中寥寥无几。尽管科学家们对其毒性研究进行了多年，但围绕乌头的毒性的研究仍然是很有必要的。因为目前为止，对于乌头碱中毒在治疗上尚无特效解毒剂，仅能对症治疗[3]。
本研究选用具有代表性的川乌和附子为研究对象，采用目前新药遗传毒性评价中推荐的三种试验中的小鼠骨髓微核试验对川乌提取物及盐附子进行毒性研究，来判断川乌提取物及盐附子是否具有微核诱导作用，从而判定其是否具有致突变的作用。随后选用热板痛证模型、扭体痛证模型等，运用统计学处理方法，对附子、川乌镇痛作用进行了相关的研究。
1.2 研究现状
1.2.1 川乌、附子的毒性研究现状
从古至今，人们就知道川乌和附子具有很强的毒性，为了更好的保障临床的用药安全，能否更深入的研究其毒性就起着至关重要的作用。生品的乌头具有很强的毒性，在临床用药方面因乌头类中药导致中毒的案例早已屡见不鲜[4]。经过人们不断地探索发现川乌和附子中的剧毒成分为双酯型二萜类生物碱，该类物质通过抑制CYP450酶的活性产生毒性[5]。
不同剂量的附片注射液孵育大鼠胚胎心室肌细胞(H9c2)4h后发现，CYP450酶的CYP2J3的mRNA表达水平随附片注射液浓度的升高而显著降低，促进了细胞凋亡从而损伤心肌[6]。
既往研究发现，乌头碱可使心肌细胞代谢过程的SOD活性降低，代谢中脂质过氧化反应的代谢产物丙二醛(MDA)含量升高，也就是说乌头碱的毒性加速或直接导致了心肌的氧化损伤[78]。同时,乌头碱还可以通过调节细胞色素C的释放来启动线粒体介导的细胞凋亡，从而造成心肌损伤[910]。乌头碱导致离子通道的异常实现其毒性作用也是显而易见的。它可以促进Na+内流[1113]，抑制细胞膜上的K+通道[14]，促使致Ca2+超载等机制导致心律失常，造成生命危险[15]。
为了降低乌头类中药的毒性，人们做出了很多的尝试。传统中医学在中药的运用方面总结一些传统的经验，药物配对是中医临床常用的两种药物相对固定的组合、配伍不仅能治疗复杂的疾病，而且能提高疗效和降低毒性，因此常常出现在中医药临床试验及治疗当中。正是因为乌头类中药具有很强的毒性，自古以来医生们经常把它与其他药物一起使用，从而提高疗效、降低毒副作用[16]。
表1.1 川乌附子的毒性研究现状
作者
著作期刊
研究成果
李志勇等[17]
次乌头碱对乳大鼠原代培养心肌细胞的毒性作用
次乌头碱参与了心肌细胞的毒性损伤过程，30~120mmol/l次乌头碱溶液均能引起显著的心肌细胞毒性，表现为心肌细胞搏动频率改变LDH漏出率增加及细胞脱壁死亡等，此研究从细胞水平初步阐明次乌头碱对心肌细胞具有毒性作用。
目 录
1绪论 1
1.1选题目的及意义 1
1.2研究现状 1
1.2.1川乌、附子的毒性研究现状 1
1.2.2 川乌、附子的镇痛作用研究现状 3
1.3川乌、附子的一般概况 4
1.3.1川乌、附子的性状特征及产地 4
1.3.2乌头类植物的主要镇痛物质及成分 5
1.3.3川乌,附子的炮制方法 6
2川乌、附子毒性实验 9
2.1材料及方法 9
2.1.1仪器,试剂及受试药物制备工艺 9
2.1.2实验动物 9
2.2 分组及剂量设计 10
2.3 实验方法 10
2.4 实验结果的判定标准 11
2.5 统计处理 11
2.6结果 11
3附子、川乌镇痛实验 13
3.1 附子镇痛实验 13
3.1.1扭体试验 13
3.1.2 热板试验 13
3.1.3实验结果 14
3.2川乌镇痛实验 16
3.2.1扭体试验 16
3.2.2热板试验 16
3.2.3实验结果 16
4 讨论 19
4.1川乌、附子毒性 19
4.2川乌镇痛作用 19
4.3 附子镇痛作用 20
结论 21
参考文献 23
致 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072#
谢 27
1 绪论
1.1 选题目的及意义
乌头(Aconitum carmichaeli Debx)是毛茛科乌头属植物，又称五毒根。乌头是我国分布最广的乌头属植物。它用作中药已有约2000年的历史，被列为神农中草药经典第二类。主要产于四川、陕西等地。乌头药材分为川乌(乌头母根(Aconiti Lateralis Radix Praeparata, ALR))和附子(乌头侧根(Aconiti Radix, AR))。
乌头类中药因具有抗炎、镇痛、强心、降血糖[1]等作用早已在中医临床治疗中被大量使用，但因为乌头类中药普遍具有较大的毒性，在临床用药治疗等方面因此受到了较大的局限。乌头的毒性目前主要集中在心脏毒性和中枢神经毒性方面，遗传毒性的报道[2]在现在目前所发表的报刊文献中寥寥无几。尽管科学家们对其毒性研究进行了多年，但围绕乌头的毒性的研究仍然是很有必要的。因为目前为止，对于乌头碱中毒在治疗上尚无特效解毒剂，仅能对症治疗[3]。
本研究选用具有代表性的川乌和附子为研究对象，采用目前新药遗传毒性评价中推荐的三种试验中的小鼠骨髓微核试验对川乌提取物及盐附子进行毒性研究，来判断川乌提取物及盐附子是否具有微核诱导作用，从而判定其是否具有致突变的作用。随后选用热板痛证模型、扭体痛证模型等，运用统计学处理方法，对附子、川乌镇痛作用进行了相关的研究。
1.2 研究现状
1.2.1 川乌、附子的毒性研究现状
从古至今，人们就知道川乌和附子具有很强的毒性，为了更好的保障临床的用药安全，能否更深入的研究其毒性就起着至关重要的作用。生品的乌头具有很强的毒性，在临床用药方面因乌头类中药导致中毒的案例早已屡见不鲜[4]。经过人们不断地探索发现川乌和附子中的剧毒成分为双酯型二萜类生物碱，该类物质通过抑制CYP450酶的活性产生毒性[5]。
不同剂量的附片注射液孵育大鼠胚胎心室肌细胞(H9c2)4h后发现，CYP450酶的CYP2J3的mRNA表达水平随附片注射液浓度的升高而显著降低，促进了细胞凋亡从而损伤心肌[6]。
既往研究发现，乌头碱可使心肌细胞代谢过程的SOD活性降低，代谢中脂质过氧化反应的代谢产物丙二醛(MDA)含量升高，也就是说乌头碱的毒性加速或直接导致了心肌的氧化损伤[78]。同时,乌头碱还可以通过调节细胞色素C的释放来启动线粒体介导的细胞凋亡，从而造成心肌损伤[910]。乌头碱导致离子通道的异常实现其毒性作用也是显而易见的。它可以促进Na+内流[1113]，抑制细胞膜上的K+通道[14]，促使致Ca2+超载等机制导致心律失常，造成生命危险[15]。
为了降低乌头类中药的毒性，人们做出了很多的尝试。传统中医学在中药的运用方面总结一些传统的经验，药物配对是中医临床常用的两种药物相对固定的组合、配伍不仅能治疗复杂的疾病，而且能提高疗效和降低毒性，因此常常出现在中医药临床试验及治疗当中。正是因为乌头类中药具有很强的毒性，自古以来医生们经常把它与其他药物一起使用，从而提高疗效、降低毒副作用[16]。
表1.1 川乌附子的毒性研究现状
作者
著作期刊
研究成果
李志勇等[17]
次乌头碱对乳大鼠原代培养心肌细胞的毒性作用
次乌头碱参与了心肌细胞的毒性损伤过程，30~120mmol/l次乌头碱溶液均能引起显著的心肌细胞毒性，表现为心肌细胞搏动频率改变LDH漏出率增加及细胞脱壁死亡等，此研究从细胞水平初步阐明次乌头碱对心肌细胞具有毒性作用。
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