出生前胰腺内外分泌腺的发生发育及影响因素
为了配合了解遗传学与临床的关系,有必要复习一下胰腺的胚胎发育.悉知胰腺是机体的一个重要器官.从解剖学.组织学.胚胎学.生理学角度,去研究胰腺的早期发育及其在发育的各环节的影响因素及基因的决定因素,将在对后天产生的一些先天性异常,从认识上会更深刻,从治疗角度可能更有针对性,使得对胰腺外分泌.胰岛β细胞 更多精彩就在： 51免费论文网|www.hbsrm.com
的发育和胰岛素的产生等更精细的了解有重要意义[1].成人的胰腺大致重达60~170克,长13~25cm,胰腺的外分泌功能是分泌消化酶等进入十二指肠;胰腺的内分泌功能由Langerhans小岛完成,胰岛由四种不同类型细胞等组成,其中β细胞约占胰岛重量的70%~80%,α细胞约占15%~20%,δ细胞约占5%,PP细胞约占1%.成年人胰腺约含有30万~150万个胰岛[2].其间形成许多的小管(Santorini管),起着对腹胰.背胰的连结作用[3].Pearse等曾在1976年提出内分泌细胞来源于神经嵴而不是内胚层,依据是胰岛和神经细胞都具有胺前体摄取和脱羧(APUD)的特征[3].1人的胚胎发育人的胚胎在母体子宫中发育约38周(266天),大致分为三个阶段:(1)胚前期,从受精卵形成到第2周末二胚层胚盘出现,悉知卵原核与精原核融合为受精的完成,受精卵的形成,标志着新生命的诞生.受精卵形成后,便开始细胞分裂,其分裂程序和遗传物质变化与通常的有丝分裂是相同的,但同时也伴有细胞分化,这种分裂也称卵裂,分裂后的子细胞称卵裂球,当卵裂球数目增至超过100个以后,细胞间就逐步出现越来越大的含液体的囊泡,称之为胚泡.大约在受精后7天左右,在胚泡尚未进入子宫前,卵裂球就逐步分化成初级外胚层和初级内胚层;(2)胚前:从第3周至第8周末,从受精卵形成的第三周开始,初级外胚层,又逐步增殖.分化形成新的内胚层.中胚层.外胚层;原初级内胚层逐渐溶解吸收,与初级外胚层一小部分残余形成神经-肠管,最后演变成脊索;新的三胚层大致在8周内,逐步演化成各组织.器官的原基:①外胚层发展成神经管.神经脊,神经管成为中枢神经系统:脑.脊髓的原基;神经嵴是周围神经系统的原基,也参与嗜铬细胞.黑素细胞,甲状腺滤泡旁细胞及头面部骨骼.肌肉的原基形成;②中胚层;逐步形成骨.软骨.结缔组织.骨骼肌的原基;也是生殖腺.肾脏.胸腹膜.心包.消化器平滑肌.心.血管.淋巴管等的原基;③内胚层,是各种消化腺:肝.胰腺;肺及支气管;甲状旁腺;膀胱.尿道.前列腺等的原基.此期已初具雏形胎儿,大约长3cm,重2.27克;(3)胎期,从第9周开始,如果前两期称为胚胎期,此期可称胎儿期,不仅各组织.器官已形成,相当多的组织已有功能活动.前两期主要以质变为主,后一期则以量变为主.2出生前胰腺的发育胰腺的发生,应在人胚胎发育的第二期:胚期.大约在受精卵形成后的第4周末,胰腺衍生于发育中的胃尾侧的内胚层;内胚层沿着前后轴形成多种器官;特别是胃肠道和呼吸道,前肠内胚层主要形成食管.肺.胃.肝.胆囊以及胰腺的内分泌细胞和外分泌细胞.胃尾侧的内胚层进一步衍化增生,分别向背侧和腹侧外翻,形成两个不同结构[4],一个结构我们称为背芽(dorsalbud),一个结构我们称为腹芽(ventralbud),背芽先出现.背芽将形成胰腺的大部分,包括部分胰头.全部胰体和胰尾;腹芽将形成胰头后侧部分,内分泌细胞和外分泌细胞均来源于内胚层[5].3胰腺内分泌的发育人们最早认识到胰腺与糖尿病的关系,应回忆到1889年,VonMering和MinKowski对两只狗全切了胰腺,出现了糖尿,成为揭开糖尿病病因史册的第一人[6];1893年Laguesse,更具体的认为造成糖尿病的是胰腺内的内分泌腺体[7],1910年JeandeMeyer将这从胰腺内分泌腺分泌的致糖尿病的物质,命名为胰岛素[8],其实这种内分泌细胞,早于1869年一名高年级医学生PaulLangerhans从组织学上发现了这一被后人称之为胰岛的"细胞团"[8](Langerhans小岛).包埋在胰腺的外分泌细胞中,前面提到从胰腺起源上,胰腺来源于原肠胚,后衍生出内.外.中胚层,则内分泌细胞起源于内胚层,近年来,特别是遗传学方法证实,内分泌和外分泌两种细胞都来自于分离的胰腺上皮[10],而不是来源于中胚层.但更详细还在探讨中,如内外分泌细胞均来源于上皮内的单一的一种细胞类型,还是有不同的祖细胞,就目前这两种结论均有报导;从内分泌细胞起源角度研究的更多一些,认为内分泌组织中的α.β等多种细胞均来自于胰腺上皮细胞中的内分泌前体细胞[11~12].以上介绍胚胎时的胰腺.胰岛的早期发育,是为了更好的了解遗传学与MODY与糖尿病间的发病关系和临床可以呈现糖尿病或MODY的不同类型.但也必需清楚地认识到,胰腺.胰岛在出生前发育的全过程中,自始至终都存在着诱导信号,也称为允许信号(Permissivesignal)[13].胰腺.胰岛虽然占体重比例很少;但确是十分精细的微器官,无论从微形态角度,功能角度,都在一个复杂的调节网络下完成的,胰腺的外分泌细胞.内分泌细胞.导管细胞都是从未分化的祖细胞池中分化的,基因表达调控着精细的分化细胞[14].分泌胰岛素的细胞可有多种途径产生,但真正成熟胰腺中的β细胞,表达了同一套基因.一类唯一的胰岛素基因位于染色体2p21位点上,转录起始点的上激序列由胰岛素基因启动后构成[15].包含有相邻的E和A序列元件,E元件发生突变,会导致启动子90%活性的丧失,而两个元件全突变会导致所有启动子活性丧失[15].胰岛素E元件是一切E元件的子集,E盒是碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)家族蛋白的结合位点,在β细胞上存在着多个可以结合到胰岛素E盒的LHLH复合体;碱性螺旋-环-螺旋转录因子(NeuroD1)在所有的胰岛细胞.肠道内分泌细胞中均有表达,NeuroD1的异位表达可激活非β细胞的胰岛素启动子[16];A元件是同源性结构域蛋白的结合位点,是同源性结构域转录因子的大家族,在β细胞核的提取物中,含量最多的A元件结合蛋白是同源结构域蛋白PDX1,系同源框基因的Parahox家族,广泛表达在消化系统.胰腺[18],PDX1基因突变可致胰腺缺陷.配对的同源性结构域,是A元件与E元件的复合体,其代表因子是PAX6,PAX6在发育过程中蛋白最早出现在肠道内皮中一些散在的内皮细胞核内,此部位恰是背胰芽和早期胰高血糖素分泌细胞发现的地方[19].但还有一些因子和基因在胰腺各细小环节都在发挥着作用.说明胰岛素基因表达,是通过多种蛋白质的相互作用并联合产生的一种复合体实现的.是独立的,又是级联的反应.参考文献1.DudekRW,LawrenceIE,HillKS,etal.Inductionofcytodifferentiationbyfetalmesenchymeinadultpancreaticductalepithelium.Diabetes1991;40:1041-1048.2.SaitoK,LwamaN,TakahashiT.Morphometricalanalysisontopographicaldifferenceinsizedistribution,numberandvolumeofisletsinthehumanpancreasTohokuJExpMed1938;124:177-186.3.GithensS.Developmentoftheductcells.In:LebenthalE,ed.HumangastrointestinaldevelopmentNewYork:RavenPress1989:669-683.4.SlackJM.Developmentalbiologyofthepancreas.Development1995;121:1569-1580.5.DictetR,RutterWJ.Developmentoftheembryonicembryonicendocrinepancreas.In:SteinerDF,FenkelN,eds.Handbookofphysiology,SecctionT,vol1,AmericanphysiologicalSocietyWashingtonDC.WilliamsandWilkins1972;25-66.6.VonMeringJ,MinkowakiO.DiabetesMellitusnachPankreasexstirpationZentralblKlinMed1889;10:393-394.7.LaguesseE.StructureetdeveloppementdupancreasdapreslestravauxvecentsJAnat(Paris)1894;30:591-608.8.DeMeyerJ.Contributionaletudedelapathogeniedudiabetenpancreatigue.ArchiveInternationaledePhysiologie1909:121-180.9.LangarhansP.BeitvagezurmikroskopischenAnatomiederBauchspeicheldruse.MedDiss1869.10.PictetR,RutterWJ.DeveloprnentoftheembryonicendocrinepancreasIn:SteinerDF,FreukelWJ.eds.Handbookofphysilogy,section7,vol1,AmericanPhysiologicalSociety.Washigton.DC:Wil-liamsandWilkins1972:25-66.11.AlpertS,HanahanD,TaitelmanG.Hybridinsulingenesrevealadevelopmentallineageforpancreaticendocrinecellsandimplyarelationshipwithneurons.Cell1988;53:295-308.12.HashimotoT,KawanoH.DaikokuS,etal.Transientcoappearanceofslucagonandinsulinintheprogenitorcellsoftheratpancreaticislets,AnatEmbryol(Berl)1988;198:489-497.13.KnepelW,VallejoM,ChafitzJA,etal.ThepancreaticisletspecificglucagonC3transcriptionfactorsrecognizecontrolelementsintheratsomatostatinandinsulingeuesMolEndocrind1991;5:1457-1466.14.St-OngeL,WehrR,GrusiP.PancreasdevelopmentanddiabetesCurrOpinGenelDeu1999;9:295-300.15.GermanMS,AshcroftS,DochertyK,etal.Theinsulinpromoter:asimplifiednomenclatureDiabetes1995;44:1002-1004.16.KarlssonO,EdlundT,MossJB,etal.Amutationalanalysisoftheinsulingenetranscriptioncontrolregion:expressioninβ-cellsisdependetnontworelatedseguenceswithintheenhancer.ProcNatlAcadSciUSA1997;84:8819-8823.17.NayaFJ,StellrechtCM,TsaiMJ.Tissue-specificregulationoftheinsulingenebyanovelbasichelx-loop-helixtranscriptionfactorGenesDev1995;9:1009-1019.18.OhlssoH,KarlssonK,EdlundT.IPFl,ahomeodumain-contaningtransactivatoroftheinsulingeneEM130J1993;12:4251-4259.19.SanderM,NeubuserA,KalamarasJ,etal.GeneticanalysisrevealsthatPAX6isreqairedfornormaltranscriptionofpancreatichormonegenesandisletdevelopmentGenesDev1997;11:1662-1673.
的发育和胰岛素的产生等更精细的了解有重要意义[1].成人的胰腺大致重达60~170克,长13~25cm,胰腺的外分泌功能是分泌消化酶等进入十二指肠;胰腺的内分泌功能由Langerhans小岛完成,胰岛由四种不同类型细胞等组成,其中β细胞约占胰岛重量的70%~80%,α细胞约占15%~20%,δ细胞约占5%,PP细胞约占1%.成年人胰腺约含有30万~150万个胰岛[2].其间形成许多的小管(Santorini管),起着对腹胰.背胰的连结作用[3].Pearse等曾在1976年提出内分泌细胞来源于神经嵴而不是内胚层,依据是胰岛和神经细胞都具有胺前体摄取和脱羧(APUD)的特征[3].1人的胚胎发育人的胚胎在母体子宫中发育约38周(266天),大致分为三个阶段:(1)胚前期,从受精卵形成到第2周末二胚层胚盘出现,悉知卵原核与精原核融合为受精的完成,受精卵的形成,标志着新生命的诞生.受精卵形成后,便开始细胞分裂,其分裂程序和遗传物质变化与通常的有丝分裂是相同的,但同时也伴有细胞分化,这种分裂也称卵裂,分裂后的子细胞称卵裂球,当卵裂球数目增至超过100个以后,细胞间就逐步出现越来越大的含液体的囊泡,称之为胚泡.大约在受精后7天左右,在胚泡尚未进入子宫前,卵裂球就逐步分化成初级外胚层和初级内胚层;(2)胚前:从第3周至第8周末,从受精卵形成的第三周开始,初级外胚层,又逐步增殖.分化形成新的内胚层.中胚层.外胚层;原初级内胚层逐渐溶解吸收,与初级外胚层一小部分残余形成神经-肠管,最后演变成脊索;新的三胚层大致在8周内,逐步演化成各组织.器官的原基:①外胚层发展成神经管.神经脊,神经管成为中枢神经系统:脑.脊髓的原基;神经嵴是周围神经系统的原基,也参与嗜铬细胞.黑素细胞,甲状腺滤泡旁细胞及头面部骨骼.肌肉的原基形成;②中胚层;逐步形成骨.软骨.结缔组织.骨骼肌的原基;也是生殖腺.肾脏.胸腹膜.心包.消化器平滑肌.心.血管.淋巴管等的原基;③内胚层,是各种消化腺:肝.胰腺;肺及支气管;甲状旁腺;膀胱.尿道.前列腺等的原基.此期已初具雏形胎儿,大约长3cm,重2.27克;(3)胎期,从第9周开始,如果前两期称为胚胎期,此期可称胎儿期,不仅各组织.器官已形成,相当多的组织已有功能活动.前两期主要以质变为主,后一期则以量变为主.2出生前胰腺的发育胰腺的发生,应在人胚胎发育的第二期:胚期.大约在受精卵形成后的第4周末,胰腺衍生于发育中的胃尾侧的内胚层;内胚层沿着前后轴形成多种器官;特别是胃肠道和呼吸道,前肠内胚层主要形成食管.肺.胃.肝.胆囊以及胰腺的内分泌细胞和外分泌细胞.胃尾侧的内胚层进一步衍化增生,分别向背侧和腹侧外翻,形成两个不同结构[4],一个结构我们称为背芽(dorsalbud),一个结构我们称为腹芽(ventralbud),背芽先出现.背芽将形成胰腺的大部分,包括部分胰头.全部胰体和胰尾;腹芽将形成胰头后侧部分,内分泌细胞和外分泌细胞均来源于内胚层[5].3胰腺内分泌的发育人们最早认识到胰腺与糖尿病的关系,应回忆到1889年,VonMering和MinKowski对两只狗全切了胰腺,出现了糖尿,成为揭开糖尿病病因史册的第一人[6];1893年Laguesse,更具体的认为造成糖尿病的是胰腺内的内分泌腺体[7],1910年JeandeMeyer将这从胰腺内分泌腺分泌的致糖尿病的物质,命名为胰岛素[8],其实这种内分泌细胞,早于1869年一名高年级医学生PaulLangerhans从组织学上发现了这一被后人称之为胰岛的"细胞团"[8](Langerhans小岛).包埋在胰腺的外分泌细胞中,前面提到从胰腺起源上,胰腺来源于原肠胚,后衍生出内.外.中胚层,则内分泌细胞起源于内胚层,近年来,特别是遗传学方法证实,内分泌和外分泌两种细胞都来自于分离的胰腺上皮[10],而不是来源于中胚层.但更详细还在探讨中,如内外分泌细胞均来源于上皮内的单一的一种细胞类型,还是有不同的祖细胞,就目前这两种结论均有报导;从内分泌细胞起源角度研究的更多一些,认为内分泌组织中的α.β等多种细胞均来自于胰腺上皮细胞中的内分泌前体细胞[11~12].以上介绍胚胎时的胰腺.胰岛的早期发育,是为了更好的了解遗传学与MODY与糖尿病间的发病关系和临床可以呈现糖尿病或MODY的不同类型.但也必需清楚地认识到,胰腺.胰岛在出生前发育的全过程中,自始至终都存在着诱导信号,也称为允许信号(Permissivesignal)[13].胰腺.胰岛虽然占体重比例很少;但确是十分精细的微器官,无论从微形态角度,功能角度,都在一个复杂的调节网络下完成的,胰腺的外分泌细胞.内分泌细胞.导管细胞都是从未分化的祖细胞池中分化的,基因表达调控着精细的分化细胞[14].分泌胰岛素的细胞可有多种途径产生,但真正成熟胰腺中的β细胞,表达了同一套基因.一类唯一的胰岛素基因位于染色体2p21位点上,转录起始点的上激序列由胰岛素基因启动后构成[15].包含有相邻的E和A序列元件,E元件发生突变,会导致启动子90%活性的丧失,而两个元件全突变会导致所有启动子活性丧失[15].胰岛素E元件是一切E元件的子集,E盒是碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)家族蛋白的结合位点,在β细胞上存在着多个可以结合到胰岛素E盒的LHLH复合体;碱性螺旋-环-螺旋转录因子(NeuroD1)在所有的胰岛细胞.肠道内分泌细胞中均有表达,NeuroD1的异位表达可激活非β细胞的胰岛素启动子[16];A元件是同源性结构域蛋白的结合位点,是同源性结构域转录因子的大家族,在β细胞核的提取物中,含量最多的A元件结合蛋白是同源结构域蛋白PDX1,系同源框基因的Parahox家族,广泛表达在消化系统.胰腺[18],PDX1基因突变可致胰腺缺陷.配对的同源性结构域,是A元件与E元件的复合体,其代表因子是PAX6,PAX6在发育过程中蛋白最早出现在肠道内皮中一些散在的内皮细胞核内,此部位恰是背胰芽和早期胰高血糖素分泌细胞发现的地方[19].但还有一些因子和基因在胰腺各细小环节都在发挥着作用.说明胰岛素基因表达,是通过多种蛋白质的相互作用并联合产生的一种复合体实现的.是独立的,又是级联的反应.参考文献1.DudekRW,LawrenceIE,HillKS,etal.Inductionofcytodifferentiationbyfetalmesenchymeinadultpancreaticductalepithelium.Diabetes1991;40:1041-1048.2.SaitoK,LwamaN,TakahashiT.Morphometricalanalysisontopographicaldifferenceinsizedistribution,numberandvolumeofisletsinthehumanpancreasTohokuJExpMed1938;124:177-186.3.GithensS.Developmentoftheductcells.In:LebenthalE,ed.HumangastrointestinaldevelopmentNewYork:RavenPress1989:669-683.4.SlackJM.Developmentalbiologyofthepancreas.Development1995;121:1569-1580.5.DictetR,RutterWJ.Developmentoftheembryonicembryonicendocrinepancreas.In:SteinerDF,FenkelN,eds.Handbookofphysiology,SecctionT,vol1,AmericanphysiologicalSocietyWashingtonDC.WilliamsandWilkins1972;25-66.6.VonMeringJ,MinkowakiO.DiabetesMellitusnachPankreasexstirpationZentralblKlinMed1889;10:393-394.7.LaguesseE.StructureetdeveloppementdupancreasdapreslestravauxvecentsJAnat(Paris)1894;30:591-608.8.DeMeyerJ.Contributionaletudedelapathogeniedudiabetenpancreatigue.ArchiveInternationaledePhysiologie1909:121-180.9.LangarhansP.BeitvagezurmikroskopischenAnatomiederBauchspeicheldruse.MedDiss1869.10.PictetR,RutterWJ.DeveloprnentoftheembryonicendocrinepancreasIn:SteinerDF,FreukelWJ.eds.Handbookofphysilogy,section7,vol1,AmericanPhysiologicalSociety.Washigton.DC:Wil-liamsandWilkins1972:25-66.11.AlpertS,HanahanD,TaitelmanG.Hybridinsulingenesrevealadevelopmentallineageforpancreaticendocrinecellsandimplyarelationshipwithneurons.Cell1988;53:295-308.12.HashimotoT,KawanoH.DaikokuS,etal.Transientcoappearanceofslucagonandinsulinintheprogenitorcellsoftheratpancreaticislets,AnatEmbryol(Berl)1988;198:489-497.13.KnepelW,VallejoM,ChafitzJA,etal.ThepancreaticisletspecificglucagonC3transcriptionfactorsrecognizecontrolelementsintheratsomatostatinandinsulingeuesMolEndocrind1991;5:1457-1466.14.St-OngeL,WehrR,GrusiP.PancreasdevelopmentanddiabetesCurrOpinGenelDeu1999;9:295-300.15.GermanMS,AshcroftS,DochertyK,etal.Theinsulinpromoter:asimplifiednomenclatureDiabetes1995;44:1002-1004.16.KarlssonO,EdlundT,MossJB,etal.Amutationalanalysisoftheinsulingenetranscriptioncontrolregion:expressioninβ-cellsisdependetnontworelatedseguenceswithintheenhancer.ProcNatlAcadSciUSA1997;84:8819-8823.17.NayaFJ,StellrechtCM,TsaiMJ.Tissue-specificregulationoftheinsulingenebyanovelbasichelx-loop-helixtranscriptionfactorGenesDev1995;9:1009-1019.18.OhlssoH,KarlssonK,EdlundT.IPFl,ahomeodumain-contaningtransactivatoroftheinsulingeneEM130J1993;12:4251-4259.19.SanderM,NeubuserA,KalamarasJ,etal.GeneticanalysisrevealsthatPAX6isreqairedfornormaltranscriptionofpancreatichormonegenesandisletdevelopmentGenesDev1997;11:1662-1673.
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