重症中暑发病中肠道菌群的作用及其治疗策略

摘要：肠道菌群是一类调控机体肠道屏障.调节代谢活动的重要微生物群.近年研究发现,肠道菌群紊乱与多种疾病相关.肠道菌群失调可破坏肠道机械屏障.微生物屏障.免疫屏障以及机体正常代谢,通过细菌及内毒素移位至体循环进一步引发全身性损害,可能是重症中暑发生发展的重要因素之一.该文综述肠道菌群在重症中暑发病中的 更多精彩就在： 51免费论文网|www.hbsrm.com 
作用以及相关治疗方法,为肠道菌群治疗重症中暑提供理论参考.关键字：重症中暑;肠道菌群;紊乱;发病机制;Abstract：Gutmicrobiotatakesaimatregulatingintestinalbarrierandbalancingvariousofmetabolicactivitiesinthebody.Studiesinrecentyearshavefoundthatthedisorderofgutmicrobiotaisinvolvedwithmanydiseases,whichcandestroythemechanicalbarrier,microbialbarrierandimmunologicbarrierofthegutanddisturbthenormalmetabolismofthebodyatthesametime.Intheresult,thebacteriaandendotoxintranslocationaggravatethesystemicdamageinthebodywhoisoneoftheimportantfactorsofthemechanismofsevereheatstroke.Therefore,weprovideacomprehensivereviewofrecentadvancesinthegutmicrobiotaandthemechanismofsevereheatstroke.Keyword：severeheatstroke;gutmicrobiota;disorder;mechanism;肠道菌群(gutmicrobiota)由上万亿个共生微生物组成,通过摄取机体内营养成分维持生存和代谢水平,与机体共同应答外界环境因素,调节各类代谢和免疫活动,维持机体健康.人体肠道菌群包含15000~36000个细菌种类,细菌总体数量是人体细胞总数的10倍.正常情况下,人体肠道菌群结构相对稳定,当外界环境或内在平衡遭到破坏时,其种类.数量.分布等均发生改变,导致机体相关疾病发生.多项研究表明,肠道菌群作用于机体的方式多种多样,其代谢物明显影响机体健康,导致机体对致病因素的易感性发生变化,在人体内多种系统疾病如心血管疾病.消化道疾病.泌尿系统疾病等的发生发展中发挥作用[1].流行病学研究发现,胃肠炎时肠道菌群失调可增高重症中暑(severeheatstroke)发病率,且与重症中暑病情的严重程度相关[2].肠道菌群紊乱增加重症中暑发生风险.促进重症中暑病情进展的机制可能与肠道屏障破坏,肠源性内毒素进入循环,产生大量炎性因子有关[3].已有文献报道,细菌移位参与了重症中暑的病理生理过程[4],但肠道菌群参与重症中暑发生发展的具体作用机制尚未明确.本文综述近年来肠道菌群在重症中暑发病中的作用以及相关治疗方法,为肠道菌群治疗重症中暑提供理论参考.1.重症中暑肠道菌群失调的可能机制肠壁黏膜是机体与外环境相通的最大界面,可选择性地吸收相应营养物质,防御肠道内微生物入侵,并可有效防止肠腔内有害物质及致病微生物进入血液循环,避免肠道菌群发生紊乱.研究表明,早期重症中暑可导致肠道损伤,高热直接造成机体肠道屏障功能破坏,肠上皮细胞通透性增加[5],肠源性内毒素进入循坏,进一步引起系统性炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS).重症中暑可导致机体广泛微血管收缩,多器官缺血缺氧,大量脂多糖(lipopolysaccharide,LPS).补体.细菌进入循坏并激活中性粒细胞,在NADPH氧化酶催化下发生呼吸爆发,产生大量活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS),体内ATP短时间内全部耗竭,导致机体酸中毒及细胞组织结构和功能破坏,最终导致肠黏膜结构破坏,通透性进一步增加[6].重症中暑与脓毒症可能同时发生,但有研究认为,重症中暑脓毒症继发于重症中暑所致的肠道菌群移位(肠道内微生物及其毒素和抗原产物越过肠黏膜屏障大量侵入肠道以外的无菌组织)[4].目前有研究证实,多种应激可改变肠道菌群的组成[7].热应激可引起肠道细菌数量和种类发生变化,条件致病菌可直接作用于肠上皮,破坏机体免疫平衡.高热应激可诱导机体氧自由基大量形成,诱发氧化应激,破坏肠壁黏膜,导致肠黏膜通透性增加,进一步引起大量肠道微生物移位及炎性因子释放,这可能是肠道菌群遭到破坏的原因之一.对免疫缺陷疾病进行研究发现,肠道共生微生物是导致免疫功能下降和免疫球蛋白分泌减少的最重要因素[8].早期研究表明,在重症中暑动物模型中,采用选择性肠道去污染(selectivedigestivedecontamination,SDD)可控制和清除动物的肠腔细菌,减少肠道细菌及内毒素移位,明显降低病死率[9],提示重症中暑可诱导肠道菌群紊乱,而后者在重症中暑的发生发展过程中亦发挥重要作用.与高热相对应,寒冷暴露可重塑小鼠肠道菌群.研究显示,将发生变化的菌群移植到无菌小鼠体内,可明显提高小鼠对寒冷的耐受程度[10].寒冷刺激可重塑机体肠道微生物群,参与协调机体代谢及热稳态,提示机体与肠道菌群.微生物群在体温调控方面具有共同进化机制[11].2.肠道菌群在重症中暑发病中的作用2.1.肠道细菌及内毒素移位肠道是体内最大的储菌库和内毒素库,目前肠道菌群及内毒素被认为是重症中暑发病及死亡的重要因素.Lambert[12]认为,由肠道屏障功能障碍及肠源性内毒素引起的消化道症状,对重症中暑后期循环及多器官功能衰竭(multipleorganfailure,MOF)具有预警作用.肠道菌群对肠黏膜屏障功能发挥重要调控作用,是合成紧密连接蛋白ZO-1的最强触发剂,而热应激可诱发肠道菌群失调,降低紧密连接蛋白occludin及ZO-1的表达,破坏肠上皮细胞间紧密连接屏障,增加其通透性,导致肠黏膜屏障功能受损[13].细菌及内毒素渗漏入循环.研究发现,沙门氏菌可利用内皮间充质转化破坏肠道内皮屏障,加快细菌及内毒素的系统性传播[14].体外结肠植体培养试验发现,刺激细菌活化可明显增加组织肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α.白细胞介素(interleukin,IL)-1等炎性因子的分泌[15].此外,刺激细菌活化可促进IL-1及白细胞介素受体拮抗剂(IL-1RA)的产生,IL-1RA只在正常肠上皮组织中分泌.TNF-α.IL-1.IL-6等炎性因子的释放,可诱发全身炎症反应.正常情况下,肠道菌群刺激可产生致炎因子和抗炎因子,达到平衡并维持稳态,若肠道出现病变或肠道菌群发生紊乱,平衡被打破,产生的致炎因子增多从而诱发炎症反应.重症中暑后,组织灌注不足以及凝血功能障碍均可引起肠上皮损伤,尤其是破坏肠上皮细胞之间的紧密连接,进一步增加肠上皮细胞的通透性,导致更多肠源性细菌及肠道菌群代谢产物穿过肠壁进入机体循环,引起更多炎性因子的生成和释放.肠源性细菌经肠系膜淋巴结侵入远隔脏器并大量增殖,继而启动或加重炎性介质的瀑布效应,导致MOF.值得注意的是,细菌内毒素以及炎性细胞因子可正反馈回路进一步损伤机体肠上皮细胞,增加其通透性.2.2.肠道菌群与血管内皮损伤血管内皮细胞是热应激时最易受损的细胞之一,其激活和损伤是重症中暑发病的核心机制[16].研究认为,微血管损伤.血栓形成.炎症发生以及细胞凋亡等均是重症中暑组织损伤和细胞死亡的重要发病环节[17].重症中暑的死因主要是血管内皮细胞损伤而发生全身炎性细胞活化.广泛出血.血栓形成等.肠道微生物群通过诱导NO产生,促进炎症反应和血栓形成等影响机体的血管稳态[18].Catry等[19]发现,当肠道微生物群的组成和关键肠肽发生变化时,机体血管内皮功能障碍可得到相应改善,菊粉型果糖(inulin-typefructans,ITFs)可通过激活NO合酶通路,完全逆转载脂蛋白E基因敲除(Apoe?/?)小鼠的肠系膜和颈动脉血管内皮功能障碍,经ITFs处理后,小鼠肠道菌群中产NO菌和AKK菌(Akkermansiamuciniphila)的丰度增加,但参与次生胆汁酸合成的细菌类群的丰度降低,提示肠道微生物群和关键肠肽均具有短期适应性,ITFs可能通过调节肠道微生物群的数量和种类,改善机体血管内皮功能障碍,这一发现为研究重症中暑模型肠道菌群紊乱与血管内皮损伤的关系奠定了基础.2.3.肠道菌群代谢产物肠道菌群可能通过其代谢产物间接参与重症中暑的发生发展过程,包括调解宿主炎症反应.氧化应激以及机体代谢紊乱等.三甲胺(trimethylamine,TMA)是肠道菌群代谢胆碱和卵磷脂时的产物,其被肝脏黄素单加氧酶催化氧化后转化为氧化三甲胺(trimethylamineoxide,TMAO).研究发现,肠道菌群代谢产物TMAO可明显促进腹腔巨噬细胞CD36.SR-A1的mRNA和蛋白表达[20],在机体炎症反应过程中发挥作用.TMAO还可通过血小板激活剂(二磷酸腺苷.凝血酶和胶原等)促进胞内Ca2+释放,增加血小板的敏感性,从而促进机体血栓形成[21].血栓形成是重症中暑发生MOF的重要一环.TMAO水平随小鼠增龄而增高,可促进人体脐静脉内皮细胞衰老,其机制可能与氧化应激增加.NO合成受损.SIRT1表达下调以及p53/p21/CDK2/Rb信号通路激活有关[22],提示TMAO可能通过损伤机体血管内皮细胞诱发重症中暑.由此可见,肠道菌群可能成为预防和治疗重症中暑的新靶标,TMAO可能是重症中暑发生发展中新的风险因子.此外,肠道微生物群还可通过产生代谢产物短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFAs)增强肠道黏膜屏障功能,通过G蛋白耦联受体GPR41.GPR43.GPR109A调节炎症反应[23].肠道菌群及其代谢产物可影响机体炎症状态,但是否参与重症中暑发病有待进一步研究.3.肠道菌群的重症中暑治疗策略3.1.益生菌益生菌是指通过肠道给予时可对宿主健康产生益处的活性微生物,目前使用的多为乳杆菌属和双歧杆菌属.益生菌通过调节肠上皮屏障渗透性,改变肠上皮细胞的炎性潜能,调节内源性微生物群的组成和活性,亦可直接调节免疫细胞活性以保护肠黏膜屏障[24],其机制可能为：①调节肠道黏膜黏液分泌；②与致病菌竞争宿主体内的营养物质；③作用于紧密连接蛋白,阻止细菌移位,降低肠道通透性；④生成SCFAs,增强肠上皮完整性；⑤直接刺激天然淋巴样细胞(innatelymphoidcells2,ILC)分泌相关炎性因子；⑥通过宿主识别受体,如Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4),识别微生物相关分子模式,激活免疫防御,促进抗菌肽产生[25].补充益生菌可调节机体肠道菌群,预防重症中暑.热应激大鼠口服枯草杆菌BS3B,可改善肠道病理损伤,减少细菌移位,降低LPS和IL-10表达水平[26].研究显示,在男性训练人员的饮食中添加多种益生菌,14周后,机体可通过活化ZO-1蛋白减少肠道益生菌脱落,改善运动后破坏的肠道屏障功能[27].我们的前期研究发现,重症中暑患者AKK菌的比例和丰度均明显下降(待发表).在肠道中,AKK菌能特异性地降解肠道黏蛋白和低聚糖,产生SCFAs和丙酸,为宿主提供能量并促进自身定植.在肠道微生态系统中,AKK菌的致病性弱,适宜丰度的AKK菌定植可促进宿主免疫系统的发育,维持肠道健康.研究显示,AKK菌在小鼠体内定植可导致免疫应答相关基因表达增加,肠道屏障功能增强[28].可见,AKK菌可在与宿主的相互作用过程中发挥重要作用,也可在大肠微生物群落中发挥重要作用,可作为治疗重症中暑的目标疗法之一[29].综上所述,益生菌可改善肠道屏障功能.降低炎性因子水平,应用益生菌减少重症中暑发生具有可行性.3.2.粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)肠道菌群失调与重症中暑的发生发展密切相关.肠道屏障被破坏后,肠源性内毒素或革兰阴性菌直接移位,进一步引起全身炎症反应.目前,FMT被证明是一种研究肠道微生物群作用的新方法,亦是一种潜在的治疗重症中暑的新疗法.Singhi等[30]发现,FMT治疗危重症儿童患者7d后,患者体内被破坏的细胞(长期使用抗菌药物导致的小肠CD4+.CD8+.B220+.结肠CD4+及部分CD8+细胞)得到一定程度的重建.另一项研究发现,FMT可促进患者肠道内耐药菌的清除[31],表明FMT可通过改变人体肠道菌群及其代谢产物发挥治疗作用.FMT在一定程度上受肠道微生物组成的影响,其作用在不同机体之间存在差异,对肠道微生物群进行更精确的操作,如给予患者特定的肠道微生物群,开发肠道菌群途径减缓重症中暑发生发展过程的治疗措施等[32],应成为今后研究的重点.但同时FMT也具有一定的风险,如新增感染.加重肠道菌群紊乱等,因此FMT转化为临床实践还需要进一步研究.3.3.抗生素由于细菌移位参与重症中暑的病理生理过程,因此,需要评估重症中暑患者的抗生素治疗.潜在细菌在重症中暑发生发展中的作用已被证实,但在重症中暑防治的相关指南中未考虑抗生素治疗.抗生素等药物的使用可调控机体肠道菌群的组成及分布,主要包括：①有效调整肠道菌群的多样性,削减肠道微生物群的种类；②调控微生物的功能多样性,尤其是宿主代谢及免疫预防等方面；③降低共生菌对入侵病原体的定植抗性,其中难辨梭菌是目前关注度最高的菌种之一；④增加耐药基因在肠道微生物群中的传播和富集.研究表明,氨苄青霉素耐药非致病性大肠埃希菌的肠道定植可引起耐药性以及共生细菌向肠黏膜和肠外器官移位[33],提示抗生素可调节机体肠道菌群,改善热应激引起的肠道菌群紊乱.3.4.谷氨酰胺谷氨酰胺可导致肠黏膜细胞蛋白合成增加,改善肠黏膜屏障功能,促进肠内微生物及其毒素对黏膜的黏附,防止细菌移位.研究发现,预防性口服谷氨酰胺联合大剂量维生素C,可明显降低重症中暑高热的发生率,可作为重症中暑高热的预防性用药[34].谷氨酰胺可有效促进细胞增殖,维持紧密连接,支撑细胞骨架,抑制因热应激引起的机体肠道上皮通透性增加,从多个方面保护机体肠道机械屏障,减轻热打击引起的肠黏膜屏障损伤,对机体损伤具有保护作用[35].综上所述,肠道菌群在重症中暑发生发展中发挥着重要作用,其机制可能为诱发细菌和内毒素移位以及炎症反应,启动血管内皮损伤,促进肠道菌群异常代谢产物的释放等.目前有关肠道菌群与重症中暑关系的研究较少,尚存在很多未知领域,包括①肠道菌群紊乱促进重症中暑血管内皮损伤.凝血功能障碍以及SIRS的作用机制有待探究；②重症中暑肠道菌群的生态特点有待研究；③与重症中暑相关的关键益生菌有待筛选和验证.目前研究,进一步了解肠道菌群的生态特点及其相关机制,筛选关键性益生菌并开展相关防治,是防治重症中暑的潜在有效途径之一.参考文献[1]AutenriethDM,BaumgartDC.Microbiomeandgutinflammation[J].DtschMedWochenschr,2017,142(4):261-266.[2]SuLei,TongHS.Retrospectandprospectofthetranslationalmedicineresearchofsevereheatstroke[J].MedJChinPLA,2017,42(2):103-108.[苏磊,童华生.重症中暑转化医学研究回顾与展望[J].解放军医学杂志,2017,42(2):103-108.][3]ArmstrongLE,LeeEC,ArmstrongEM.Interactionsofgutmicrobiota,endotoxemia,immunefunction,anddietinexertionalheatstroke[J].JSportsMed,2018,2018:5724575.[4]RamírezP,MartíV,delaPlataAM,etal.Bacterialtranslocationinheatstroke2009[J].AmJEmergMed,2009,27(9):1168.e1-e2.[5]TongHS,DuanPK,XuanXZ,etal.Effectofligationofmesentericlymphductoncoagulationfunctioninratswithsevereheatstroke[J].MedJChinPLA,2016,41(2):94-96.[童华生,段鹏凯,施学智,等.肠系膜淋巴管结扎对重度中暑大鼠凝血功能的影响[J].解放军医学杂志,2016,41(2):94-96][6]AsehnouneK,StrassheimD,MitraS,etal.InvolvementofreactiveoxygenspeciesinTollolikereceptor4-dependentactivationofNFo-kappaB[J].JImmunol,2004,172(4):2522-2529.[7]DePalmaG,CollinsSM,BercikP,etal.Themicrobiota-gut-brainaxisingastrointestinaldisorders:stressedbugs,stressedbrainorboth[J].JPhysiol,2014,592(14):2989-2997.[8]XiaoGZ,YiWH,SuL.Effectofgutmicrobiotachangesontheintestinalmucosalbarrierfunctioninheatstroke[J].MedJChinPLA,2017,42(9):838-842.[肖桂珍,易万华,苏磊.肠道菌群变化对重症中暑肠黏膜屏障的影响[J].解放军医学杂志,2017,42(9):838-842.][9]BynumG,BrownJ,DuboseD.Increasedsurvivalinexperimentaldogheatstrokeafterreductionofflora[J].AviatSpaceEnvironMed,1979,50(8):816-819.[10]ChevalierC,Stojanovi?O,ColinDJ,etal.Gutmicrobiotaorchestratesenergyhomeostasisduringcold[J].Cell,2015,163(6):1360-1374.[11]ZhangXY,SukhchuluunG,BoTB,etal.Huddlingremodelsgutmicrobiotatoreduceenergyrequirementsinasmallmammalspeciesduringcoldexposure[J].Microbiome,2018,6(1):103.[12]LambertGP.Intestinalbarrierdysfunction,endotoxemia,andgastrointestinalsymptoms:the‘canaryinthecoalmine’duringexercise-heatstress?[J].MedSportSci,2008,53:61-73.[13]XiaoG,YuanF,GengY,etal.Eicosapentaenoicacidenhancesheatstroke-impairedintestinalepithelialbarrierfunctioninrats[J].Shock,2015,44(4):348-356.[14]SpadoniI,PietrelliA,PesoleG,etal.Geneexpressionprofileofendothelialcellsduringperturbationofthegutvascularbarrier[J].GutMicrobes,2016;7(6):540-548.[15]DionneS,LabergeS,DeslandresC,etal.Modulationofcytokinereleasefromcolonicexplantsbybacterialantigensininflammatoryboweldisease[J].ClinExpImmunol,2003,133(1):108-114.[16]GuZT,LiuZF,SuL.Advancesinthevascularendothelialcellandthemechanismofsevereheatstroke[J].ChinJEmergMed,2013,22(7):809-811.[古正涛,刘志锋,苏磊.血管内皮细胞损伤与重症中暑发病机制关系的研究进展[J].中华急诊医学杂志,2013,22(7):809-811.][17]RobertsGT,GhebehH,ChishtiMA,etal.MicrovascularinjurythrombosisInflammation,andapoptosisinthepathogenesisofheatstrokeinBaboonmodel[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2008,28(6):1130-1136.[18]LeslieJL,AnnexBH.Themicrobiomeandendothelialfunction[J].CircRes,2018,123(9):1015-1016.[19]CatryE,BindelsLB,TailleuxA,etal.Targetingthegutmicrobiotawithinulin-typefructans:preclinicaldemonstrationofanovelapproachinthemanagementofendothelialdysfunction[J].Gut,2018,67(2):271-283.[20]GuoYS,YuanY.TherelationshipandmechanismbetweenintestinalfloraandcardiovasculardiseaseinnorthHenan[J].HenanMedRes,2018,27(12):2115-2118.[郭云双,袁宇.肠道菌群与豫北地区心血管疾病的关系及其作用机制探讨[J].河南医学研究,2018,27(12):2115-2118.][21]ZhuW,GregoryJC,OrgE,etal.GutmicrobialmetaboliteTMAOenhancesplatelethyperreactivityandthrombosisrisk[J].Cell,2016,165(1):111-124.[22]KeYL,LiD,ZengAP,etal.Trimethylamineoxidepromotesendothelialcellsenescenceanditspossiblemechanism[J].ChinCirculJ,2017,32(z1):53.[柯一郎,李珰,曾爱萍,等.肠道菌群代谢物氧化三甲胺促进内皮细胞衰老及其可能机制[J].中国循环杂志,2017,32(z1):53.][23]RooksMG,GarrettWS.Gutmicrobiota,metabolitesandhostimmunity[J].NatRevImmunol,2016,16(6):341-352.[24]DerrienM,vanHylckamaVliegJE.Fate,activity,andimpactofingestedbacteriawithinthehumangutmicrobiota[J].TrendsMicrobiol,2015,23(6):354-366.[25]HanY,LengY,YaoG.Effectsofantibioticsonintestinalmicrofloraandintestinalmucosalbarrierfunctionanditsmechanisms[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