氯氮平中毒致死的法医学鉴定研究
摘要：氯氮平对精神病有很好的疗效,不管是阳性的还是阴性的精神分裂症都作用甚好,其极少的椎体外反映也是精神病治疗史上的重大飞跃,因此它的使用率一直在逐年增高.但过量氯氮平可导致死亡,其中以意外中毒最为多见,其次是自杀,他杀比较少见.目前氯氮平中毒致死的法医学鉴定仍是一个难题,尽管国内外在这方面已取得一 更多精彩就在： 51免费论文网|www.hbsrm.com
定的研究进展.笔者通过对氯氮平中毒的体内代谢.死亡机制.死后检测及鉴定要点进行综述,希望能帮助读者对此药有一个进一步的了解.关键字：法医病理学;氯氮平;中毒;TheProgressofClozapinePoisoninginForensicMedicineZhangJinjianCriminalInvestigationPoliceUniversityofChinaAbstract：Clozapinehasaverygoodeffectonpsychosis.Bothpositiveandnegativeschizophreniahaveaverygoodeffect.Itsminimalinvitroreflectanceisalsoamajorleapinthehistoryofpsychosistreatment.Therefore,itsuseratehasbeenincreasingyearbyyear.Increase.However,excessclozapinecancausedeath,withthemostcommonaccidentalpoisoning,followedbysuicide,andhomicideisrelativelyrare.Atpresent,theforensicidentificationofdeathcausedbyclozapinepoisoningisstillaproblem,althoughsomeresearchprogresshasbeenmadeinthisareaathomeandabroad.Theauthorreviewedtheinvivometabolism,deathmechanism,postmortemdetectionandidentificationofclozapinepoisoning,hopingtohelpthereaderhaveafurtherunderstandingofthisdrug.Keyword：forensicpathology;clozapine;poisoning;1概述1.1氯氮平氯氮平主要有片状和粉末状,进入人体内迅速分布肝脏及其他组织器官内,细胞色素P450同工酶主要在肝脏内,它会与氯氮平反应,生成的产物主要为N-去甲氯氮平.N-氧化氯氮平.它可以与体内的多种受体有亲和性,其中最主要的是中枢神经递质受体,对受体有强亲和性的主要有:5-羟色胺.去甲肾上腺素.乙酰胆碱等,对受体几乎没有亲和力的主要有:GABA.谷氨酸等.在以前的研究中认为氯氮平对锥体外系的反应应该很少,仅仅会少有的出现心跳加快.血压降低等,但近几年研究发现很多病人会出现粒细胞减少(很可能导致死亡)的锥体外系副反应,不得不让人引起重视,当然随着加强对白细胞的检测,此副反应在逐渐减少.1.2氯氮平中毒概况大量研究表明氯氮平的血药质量浓度为0.1~0.3μg/mL时对抗精神病治疗有很好的效果,但如果达到0.6μg/mL时便可引起中毒,所以在用氯氮平治疗时对剂量的把握应慎重,目前国内多起氯氮平中毒死亡案例中血药质量浓度最低为4.4μg/mL[1].当急性中毒时,会表现出急性的恶心呕吐.头晕目眩等,尸检常见多脏器淤血,肺淤血水肿等改变外,也可见脑神经细胞变性.坏死,胶质细胞增生,血管周围陈旧性出血和血管炎,密集成堆的淀粉小体等病理改变;慢性中毒时,会有长期的身体不适感,但精神状况欠佳,尸检可见脑组织退行性变,脾皱缩等改变.纵观近年来氯氮平投毒致人死亡的案件还是比较少见的,目前国内对此类案例的总结和分析也比较少,值得我们一起研究和讨论.2氯氮平体内的代谢氯氮平在进入体内后会迅速沿血流到达身体的各个组织器官并达到动态平衡,其中氯氮平在血液的浓度与脏器的浓度始终是保持一致的,且它们的吸收半衰期几乎是一样的,但对于各个器官来说,肝脏.心脏等与其他的脏器的消除半衰期是大有不同的.从一些研究报道中得知,随着氯氮平进入体内的剂量增大,它的消除半衰期和吸收半衰期都会延长,这对进一步研究氯氮平的代谢有着深远的影响.细胞色素氧化酶P450系统(Cy-tochromeP450)是氯氮平体内代谢的主要酶系,氯氮平主要的代谢途径是通过肝脏,在血和尿中可以大量查到它的代谢物:去甲氯氮平(DCLZ),当然也可以发现有少量的氮氧氯氮平(CLZ-N-O).4-羟基氯氮平.亚硝基氯氮平.2-羟基-8-去氯基氯氮平.N-去甲基-N-羟基氯氮平和6-羟基氯氮平.去甲氯氮平对于血中氯氮平浓度的估计具有重要的意义,当然其他产物的作用也不能忽视还要更加深入的研究[2].BirgitE等对P450家族中不同亚型的酶在氯氮平代谢中的作用进行观察,认为CYP1A2和CYP3A4参加了氯氮平的去甲基代谢,其中CYP1A2起了主要的作用[3].3氯氮平中毒的致死机制3.1氯氮平引起低血钾抗利尿激素作用于肾小管上可以使肾的利尿功能受阻,随着精神病患者氯氮平的使用时间延长,它会使抗利尿激素的分泌降低,进而尿量排出增加,当然体内的电解质也会随着尿一起出去,致血钾降低[4].低血钾可以引发各种临床症状,例如各种心律失常.肾功能障碍等.3.2氯氮平引起粒细胞缺乏尽管氯氮平的抗精神病作用很好,但引起粒细胞缺乏症是其他抗精神病药的十几倍,目前认为与变态反映有关,有的学者认为,氯氮平可直接损害粒细胞的脱氧核糖核酸,抑制其合成,导致粒细胞增值障碍发生时间多在用氯氮平治疗第二周末至第九周发生[5],进而高热.感染等.3.3其他有学者认为氯氮平通过激刺胰岛β细胞使血胰岛素水平升高,血胰岛素水平的增高能降低脂肪的分解,进而导致低血糖使患者增加食欲,最终引起肥胖;HendersonDC等[6]进行了大量的科学研究及实验发现氯氮平会异常的改变脂类的代谢,着重的促进了甘油三酯的升高,而继发性高胰岛素血症及胰岛素抵抗却是高甘油三酯的常见并发症,因此肥胖.低血糖与高脂血症可能有密不可分的关系.4氯氮平的法医学提取4.1初期提取根据氯氮平的药物动力学表明,此药物入血分布全身后,在肝.肺.肾中浓度较高,Flanagan等研究发现心血浓度低于肝.心肌中的氯氮平浓度,死后初期,肝.肺及胸腔大血管等通过浓度梯度扩散到低浓度的心脏,而外周静脉血特别肢体远端静脉血扩散作用不明显,因此一般认为死后初期心血浓度波动大不是首选的生物检材,而肢体远端静脉血更适宜.所以初期不应该只对心血.尿进行常规提取,还要注意肢体远端静脉血,这与一般情况是不一样的.肝脏是物质代谢的主要器官,也是重要的常规检材,受到多种因素的影响,死后初期其浓度还是逐渐上升的[7],再提取时要考虑到此点.4.2(3.4年)提取由于尸体已白骨化,可利用的常规检材已经消失,那么骨骼及尸土就是不可忽视的重要检材,特别是骨髓,由于时间久远检材中氯氮平含量微少,所以仅可以定性分析,对其定量没有意义,但仍然能对案件的死亡原因,侦查方向提供重要信息[8].5法医学检测方法及保存从大量的法医专家及自己的亲身经历可以得出,气相色谱/质谱检测是检测氯氮平的首选方法,结合了气相色谱和质谱的特性,它选择性好,定性准确,提取溶剂毒性小,不破坏斑点内药物,检测精密度和提取回收率达到了药物动力学的要求,在试样中能鉴别不同物质,对于司法鉴定过程中混合氯氮平的定性定量分析提供强有力的支持.其次,气相色谱检测简洁,灵敏,快速,定量结果准确,能应用于氯氮平中毒(死)案件的快速鉴定及临床中毒的迅速检测,在实际工作中应慎重择取.平时在含氯氮平血液的保存过程中也渐渐发现了一些注意细节.比如温度对很多检材有着至关重要的影响,当然对氯氮平也不例外,随着温度的降低它的降解也会明显减慢;在保存肝脏时如果加入一些甲醛,会使氯氮平的降解加快.细节往往也是决定案件能否破获的重因之一,所以在实战部门应时刻提高警惕,注意检材的保存条件和送检时间等.6现状及展望由于氯氮平在尸体内存在死后再分布现象,很多法医及现场民警不能及时进行提取.检测,一旦错过那么检测出的氯氮平浓度就不能准确反映刚死时的实际浓度.当然现如今此类案件还是主要以现场勘查.案情调查.尸体解剖及嫌疑人口供为主推断死原因等,缺乏一个明确的金标准,这是我们需要共同努力的.身为一个法医工作者,要深知对氯氮平的研究不够深彻,对氯氮平案件的认识仅仅局限在少许的几个案例中,不能满足办案的实际需要.结合多起氯氮平案件的特点,作者认为此类案件应该表现为:(1)能发现氯氮平制剂或药瓶;(2)如为自杀,自身可能有精神病或有医学背景;如为他杀,嫌疑人应有杀人动机,有医学背景等;(3)尸表检查可能发现针孔或嘴唇有残余物;(4)胃内容物检出该药物,血药浓度显著高于中毒浓度.肢体远端静脉检出4.4μg/mL以上的氯氮平.此外,当作出血液的氯氮平浓度时对数据不能盲目采信,要对此仔细分析,考虑取材地点的温度.检材所在的部位.检材的时间间隔等因素,切记不能简单的以此数据作为鉴定依据.参考文献[1]余延和,彭辉.氯氮平投毒致人死亡1例分析[J].中国法医学杂志,2010(4):79.[2]杨闯,王明.氯氮平体内代谢机制的研究进展[J].国际精神病学杂志,2001(1):35-38.[3]EiermannB,EngelG,JohanssonI,etal.TheinvolvementofCYP1A2andCYP3A4inthemetabolismofclozapine[J].BrJClinPharmacol,1997,44:439-446.[4]陈文明.氯氮平致急性低血钾死亡1例[J].中国民康医学,2005,17(12):800.[5]刘存志,尹育隆.氯氮平致粒细胞缺乏死亡1例[J].河北精神卫生,1994(2):117.[6]HendersonDC.Clozapine:diabetesmellitus,weightgain,andlipidabnormalities[J].JournalofClinicalPsychiatry,2001,62(23):39-44.[7]王琦玮,周海梅,李朴,等.氯氮平在家兔体内死后再分布规律研究[J].中国法医学杂志,2007,22(4):223-225.[8]高宏,郝愫媛,闫鑫,等.埋藏四年尸土.骨骼中氯氮平的检验[J].分析测试学报,2001,20(s1):296-297.
定的研究进展.笔者通过对氯氮平中毒的体内代谢.死亡机制.死后检测及鉴定要点进行综述,希望能帮助读者对此药有一个进一步的了解.关键字：法医病理学;氯氮平;中毒;TheProgressofClozapinePoisoninginForensicMedicineZhangJinjianCriminalInvestigationPoliceUniversityofChinaAbstract：Clozapinehasaverygoodeffectonpsychosis.Bothpositiveandnegativeschizophreniahaveaverygoodeffect.Itsminimalinvitroreflectanceisalsoamajorleapinthehistoryofpsychosistreatment.Therefore,itsuseratehasbeenincreasingyearbyyear.Increase.However,excessclozapinecancausedeath,withthemostcommonaccidentalpoisoning,followedbysuicide,andhomicideisrelativelyrare.Atpresent,theforensicidentificationofdeathcausedbyclozapinepoisoningisstillaproblem,althoughsomeresearchprogresshasbeenmadeinthisareaathomeandabroad.Theauthorreviewedtheinvivometabolism,deathmechanism,postmortemdetectionandidentificationofclozapinepoisoning,hopingtohelpthereaderhaveafurtherunderstandingofthisdrug.Keyword：forensicpathology;clozapine;poisoning;1概述1.1氯氮平氯氮平主要有片状和粉末状,进入人体内迅速分布肝脏及其他组织器官内,细胞色素P450同工酶主要在肝脏内,它会与氯氮平反应,生成的产物主要为N-去甲氯氮平.N-氧化氯氮平.它可以与体内的多种受体有亲和性,其中最主要的是中枢神经递质受体,对受体有强亲和性的主要有:5-羟色胺.去甲肾上腺素.乙酰胆碱等,对受体几乎没有亲和力的主要有:GABA.谷氨酸等.在以前的研究中认为氯氮平对锥体外系的反应应该很少,仅仅会少有的出现心跳加快.血压降低等,但近几年研究发现很多病人会出现粒细胞减少(很可能导致死亡)的锥体外系副反应,不得不让人引起重视,当然随着加强对白细胞的检测,此副反应在逐渐减少.1.2氯氮平中毒概况大量研究表明氯氮平的血药质量浓度为0.1~0.3μg/mL时对抗精神病治疗有很好的效果,但如果达到0.6μg/mL时便可引起中毒,所以在用氯氮平治疗时对剂量的把握应慎重,目前国内多起氯氮平中毒死亡案例中血药质量浓度最低为4.4μg/mL[1].当急性中毒时,会表现出急性的恶心呕吐.头晕目眩等,尸检常见多脏器淤血,肺淤血水肿等改变外,也可见脑神经细胞变性.坏死,胶质细胞增生,血管周围陈旧性出血和血管炎,密集成堆的淀粉小体等病理改变;慢性中毒时,会有长期的身体不适感,但精神状况欠佳,尸检可见脑组织退行性变,脾皱缩等改变.纵观近年来氯氮平投毒致人死亡的案件还是比较少见的,目前国内对此类案例的总结和分析也比较少,值得我们一起研究和讨论.2氯氮平体内的代谢氯氮平在进入体内后会迅速沿血流到达身体的各个组织器官并达到动态平衡,其中氯氮平在血液的浓度与脏器的浓度始终是保持一致的,且它们的吸收半衰期几乎是一样的,但对于各个器官来说,肝脏.心脏等与其他的脏器的消除半衰期是大有不同的.从一些研究报道中得知,随着氯氮平进入体内的剂量增大,它的消除半衰期和吸收半衰期都会延长,这对进一步研究氯氮平的代谢有着深远的影响.细胞色素氧化酶P450系统(Cy-tochromeP450)是氯氮平体内代谢的主要酶系,氯氮平主要的代谢途径是通过肝脏,在血和尿中可以大量查到它的代谢物:去甲氯氮平(DCLZ),当然也可以发现有少量的氮氧氯氮平(CLZ-N-O).4-羟基氯氮平.亚硝基氯氮平.2-羟基-8-去氯基氯氮平.N-去甲基-N-羟基氯氮平和6-羟基氯氮平.去甲氯氮平对于血中氯氮平浓度的估计具有重要的意义,当然其他产物的作用也不能忽视还要更加深入的研究[2].BirgitE等对P450家族中不同亚型的酶在氯氮平代谢中的作用进行观察,认为CYP1A2和CYP3A4参加了氯氮平的去甲基代谢,其中CYP1A2起了主要的作用[3].3氯氮平中毒的致死机制3.1氯氮平引起低血钾抗利尿激素作用于肾小管上可以使肾的利尿功能受阻,随着精神病患者氯氮平的使用时间延长,它会使抗利尿激素的分泌降低,进而尿量排出增加,当然体内的电解质也会随着尿一起出去,致血钾降低[4].低血钾可以引发各种临床症状,例如各种心律失常.肾功能障碍等.3.2氯氮平引起粒细胞缺乏尽管氯氮平的抗精神病作用很好,但引起粒细胞缺乏症是其他抗精神病药的十几倍,目前认为与变态反映有关,有的学者认为,氯氮平可直接损害粒细胞的脱氧核糖核酸,抑制其合成,导致粒细胞增值障碍发生时间多在用氯氮平治疗第二周末至第九周发生[5],进而高热.感染等.3.3其他有学者认为氯氮平通过激刺胰岛β细胞使血胰岛素水平升高,血胰岛素水平的增高能降低脂肪的分解,进而导致低血糖使患者增加食欲,最终引起肥胖;HendersonDC等[6]进行了大量的科学研究及实验发现氯氮平会异常的改变脂类的代谢,着重的促进了甘油三酯的升高,而继发性高胰岛素血症及胰岛素抵抗却是高甘油三酯的常见并发症,因此肥胖.低血糖与高脂血症可能有密不可分的关系.4氯氮平的法医学提取4.1初期提取根据氯氮平的药物动力学表明,此药物入血分布全身后,在肝.肺.肾中浓度较高,Flanagan等研究发现心血浓度低于肝.心肌中的氯氮平浓度,死后初期,肝.肺及胸腔大血管等通过浓度梯度扩散到低浓度的心脏,而外周静脉血特别肢体远端静脉血扩散作用不明显,因此一般认为死后初期心血浓度波动大不是首选的生物检材,而肢体远端静脉血更适宜.所以初期不应该只对心血.尿进行常规提取,还要注意肢体远端静脉血,这与一般情况是不一样的.肝脏是物质代谢的主要器官,也是重要的常规检材,受到多种因素的影响,死后初期其浓度还是逐渐上升的[7],再提取时要考虑到此点.4.2(3.4年)提取由于尸体已白骨化,可利用的常规检材已经消失,那么骨骼及尸土就是不可忽视的重要检材,特别是骨髓,由于时间久远检材中氯氮平含量微少,所以仅可以定性分析,对其定量没有意义,但仍然能对案件的死亡原因,侦查方向提供重要信息[8].5法医学检测方法及保存从大量的法医专家及自己的亲身经历可以得出,气相色谱/质谱检测是检测氯氮平的首选方法,结合了气相色谱和质谱的特性,它选择性好,定性准确,提取溶剂毒性小,不破坏斑点内药物,检测精密度和提取回收率达到了药物动力学的要求,在试样中能鉴别不同物质,对于司法鉴定过程中混合氯氮平的定性定量分析提供强有力的支持.其次,气相色谱检测简洁,灵敏,快速,定量结果准确,能应用于氯氮平中毒(死)案件的快速鉴定及临床中毒的迅速检测,在实际工作中应慎重择取.平时在含氯氮平血液的保存过程中也渐渐发现了一些注意细节.比如温度对很多检材有着至关重要的影响,当然对氯氮平也不例外,随着温度的降低它的降解也会明显减慢;在保存肝脏时如果加入一些甲醛,会使氯氮平的降解加快.细节往往也是决定案件能否破获的重因之一,所以在实战部门应时刻提高警惕,注意检材的保存条件和送检时间等.6现状及展望由于氯氮平在尸体内存在死后再分布现象,很多法医及现场民警不能及时进行提取.检测,一旦错过那么检测出的氯氮平浓度就不能准确反映刚死时的实际浓度.当然现如今此类案件还是主要以现场勘查.案情调查.尸体解剖及嫌疑人口供为主推断死原因等,缺乏一个明确的金标准,这是我们需要共同努力的.身为一个法医工作者,要深知对氯氮平的研究不够深彻,对氯氮平案件的认识仅仅局限在少许的几个案例中,不能满足办案的实际需要.结合多起氯氮平案件的特点,作者认为此类案件应该表现为:(1)能发现氯氮平制剂或药瓶;(2)如为自杀,自身可能有精神病或有医学背景;如为他杀,嫌疑人应有杀人动机,有医学背景等;(3)尸表检查可能发现针孔或嘴唇有残余物;(4)胃内容物检出该药物,血药浓度显著高于中毒浓度.肢体远端静脉检出4.4μg/mL以上的氯氮平.此外,当作出血液的氯氮平浓度时对数据不能盲目采信,要对此仔细分析,考虑取材地点的温度.检材所在的部位.检材的时间间隔等因素,切记不能简单的以此数据作为鉴定依据.参考文献[1]余延和,彭辉.氯氮平投毒致人死亡1例分析[J].中国法医学杂志,2010(4):79.[2]杨闯,王明.氯氮平体内代谢机制的研究进展[J].国际精神病学杂志,2001(1):35-38.[3]EiermannB,EngelG,JohanssonI,etal.TheinvolvementofCYP1A2andCYP3A4inthemetabolismofclozapine[J].BrJClinPharmacol,1997,44:439-446.[4]陈文明.氯氮平致急性低血钾死亡1例[J].中国民康医学,2005,17(12):800.[5]刘存志,尹育隆.氯氮平致粒细胞缺乏死亡1例[J].河北精神卫生,1994(2):117.[6]HendersonDC.Clozapine:diabetesmellitus,weightgain,andlipidabnormalities[J].JournalofClinicalPsychiatry,2001,62(23):39-44.[7]王琦玮,周海梅,李朴,等.氯氮平在家兔体内死后再分布规律研究[J].中国法医学杂志,2007,22(4):223-225.[8]高宏,郝愫媛,闫鑫,等.埋藏四年尸土.骨骼中氯氮平的检验[J].分析测试学报,2001,20(s1):296-297.
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