烯丙基高烯丙基为保护基的应用【字数：7349】
羟基的保护一直是有机合成领域一个重要的问题。羟基的保护方法主要有三甲基硅醚保护法、苄基醚、甲基醚保护法和烯丙基、高烯丙基保护法。三甲基硅醚保护法、苄基醚、甲基醚保护法都有着反应条件苛刻和选择性差的问题。烯丙基和高烯丙基保护法有着反应条件温和和选择性高的优点。目前羟基的脱保护方法主要有Pd催化脱保护法、DDQ脱保护法、Fe催化脱保护法和烯丙基、高烯丙基催化脱保护法。Pd催化脱保护法、DDQ脱保护法、Fe催化脱保护法有着反应条件要求高或价格昂贵的缺点。烯丙基和高烯丙基保护法有着上述其他方法没有的优点。烯丙基和高烯丙基的脱除方法有着非常重要的研究的价值。我们在实验室发现NiCl2DME这种催化剂可以高效且在反应很温和的条件下，促进烯丙基和高烯丙基的脱除。同时我们对反应的底物进行拓展，发现NiCl2DME具有选择性高的优点。
目录
1.前言 2
1.2.酚/醇常用的保护方法 3
1.2.1三甲基硅醚保护法(TMSOR) 3
1.2.2苄基醚/甲基醚保护法 3
1.2.3烯丙基保护法 4
1.3.烯烃类保护基的合成方法 5
1.4.脱除方法介绍 6
1.4.1钯催化脱保护法 6
1.4.2 DDQ脱保护法 6
1.4.3 Fe催化脱保护法 6
1.4.4高烯丙基保护基的脱除 7
1.5.本课题来源 8
2.实验部分 9
2.1 主要仪器 9
2.2 主要药品 9
2.3 条件优化图 10
2.4 底物拓展 11
2.4.1原料的合成 13
2.4.2产物的合成 15
3.结果与分析 19
结语 32
参考文献 33
致谢 36
1.前言
羟基的保护是有机化学领域的重要问题 [12 ]。传统羟基的保护主要是形成醚键[3]，再通过脱除形成羟基。形成的醚键的方法主要有三甲基硅醚保护法(TMSOR)[4]和苄基醚/甲基醚保护法[5]。但这两种方法存在较大的缺陷。首先这两种方法需要的反应条件较高，其次这两种方法对醇的保护几乎没有选 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
择性。烯丙基和高烯丙基反应条件温和，并且具有较高的选择性。所以，烯丙基和高烯丙基收到了大家的青睐。1950年, C.M.Stevens和R. Watanabe[6]首次使用烯丙氧羰基(Alloc)对氨基酸中氨基进行保护。但是美中不足的是，当时并没有找到脱除烯丙氧羰基的方法。60年代中期, R.Gigg[7]等人首次使用烯丙基来保护低聚糖中的羟基 ,并取得很好的效果。80年代中期 J.Tsuj[8]和B. M.Trost [8 ]等人发现用钯(Pd)的络合物作为催化剂[9]，可以有效的对烯丙基和高烯丙基的脱除。但是钯催化也存在钯金属盐较贵、有毒和污染环境等缺陷。
烯丙基和高烯丙基作为保护基有诸多的优点。因此现在,已经有越来越多的人在糖化学、多肽化学类、胆甾类化学、电化学以及核苷酸化学中使用烯丙基保护基[10 18 ]。
1.2.酚/醇常用的保护方法
1.2.1三甲基硅醚保护法(TMSOR)
三甲基硅醚可以被用作很多醇中羟基的保护[4]。空间位阻较小的醇最容易硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定、易水解，所以这种保护方法一般用在一些空间位阻小的醇中。同时，反应得到的产物在酸性条件下不稳定[19]。
醇的条件是用足量的CH2Cl2溶解，室温下加入2.5倍当量的TMSCl，然后再继续加入3.0倍当量的三乙胺。常温下搅拌2h，最后得到的产物（图11）。酚则是加入3.0倍当量的三乙胺换成硫化锂，同时用足量的乙腈做溶剂，经过处理最后可得到产物（图12）。
图1 三甲基硅醚保护法
1.2.2苄基醚/甲基醚保护法
苄基醚也可以被用作很多醇中羟基的保护[5]。苄基醚保护醇中的羟基时，一般需要非常强的碱性条件[20]。
苄基醚是将酚用足量的丙酮溶解。室温下加入3.0倍当量的碳酸钾，然后再继续加入1.0倍当量的苄溴。保持温度在50℃情况下搅拌，最后得到的产物（图21）。而对于醇来说是用足量的四氢呋喃溶解，在冰浴的情况下加入碱保，持温度0℃情况下加入苄溴和NaH常温下搅拌，最后得到的产物（图22）。
甲基醚的保护方法是将酚用足量的丙酮溶解。在冰浴情况下加入2.0倍当量的碳酸钾，然后保持温度再继续加入1.0倍当量的碘化氢。在室温下搅拌，最后得到的产物（图23）。而醇由于生成的甲基醚碱过于稳定，难以脱除，所以不作为一种常见的保护方法。
图2 苄基醚/甲基醚保护法
1.2.3烯丙基/高烯丙基保护法
烯丙基/高烯丙基保护基由于能够在温和的反应条件下，在羟基、氨基等基团中引入和脱除,并且具有很好的区域选择性和化学选择性，因此被广泛应用于有机合成中[20]。烯丙基/高烯丙基可以通过形成烯丙醚、烯丙胺等而作为羟基、氨基等亲电基团的保护基,不但具有高的区域和立体选择性,而且保护基的引入和脱除反应条件温和，因此得以广泛应用。
烯丙基保护法对于酚的保护方式是用丙酮作溶剂，醇与碳酸钾与烯丙基溴反应（如图31）。对于醇的保护方法是用四氢呋喃做作溶剂，在冰浴的情况下醇与氢氧化钠和烯丙基溴反应（图32）[21]。
高烯丙基保护法由于保护醇的产率过低，所以只适合酚的保护。而对于常用的保护方法采用的条件是用丙酮作溶剂，酚与碳酸钾、烯烃溴代物反应（如图33、34）。
图3 烯丙基/高烯丙基保护法
1.3.烯烃类保护基的合成方法。
目前烯丙基为保护基的合成方法大致可以分为三种。第一种Williamson 醚合成法。但是这种合成方法需要在碱性的条件下，这样一些反应物的一些基团可能被破坏[22]。第二种是通过烷氧基锡的衍生物的烷基化来制备醚。这种方法具有好的区域选择性和化学选择性。但是，反应的催化剂、反应物的结构、溶剂等都会对实验结果产生影响。第三种合成方法是，用钯催化合成烯丙醚。该方法的优点是可以在中性条件下反应。而且羟基和乙基烯丙基碳酸酯可以直接反应生成烯丙醚。
1.4.烯丙基、高烯丙基脱除方法介绍
1.4.1 Pd催化脱保护法
用钯催化剂催化烯丙基的脱除，反应条件温和。它不需要高温和强酸和强碱的环境，同时它的操作也比较容易。所以近年来吸引了很多的注意力[23]。
目录
1.前言 2
1.2.酚/醇常用的保护方法 3
1.2.1三甲基硅醚保护法(TMSOR) 3
1.2.2苄基醚/甲基醚保护法 3
1.2.3烯丙基保护法 4
1.3.烯烃类保护基的合成方法 5
1.4.脱除方法介绍 6
1.4.1钯催化脱保护法 6
1.4.2 DDQ脱保护法 6
1.4.3 Fe催化脱保护法 6
1.4.4高烯丙基保护基的脱除 7
1.5.本课题来源 8
2.实验部分 9
2.1 主要仪器 9
2.2 主要药品 9
2.3 条件优化图 10
2.4 底物拓展 11
2.4.1原料的合成 13
2.4.2产物的合成 15
3.结果与分析 19
结语 32
参考文献 33
致谢 36
1.前言
羟基的保护是有机化学领域的重要问题 [12 ]。传统羟基的保护主要是形成醚键[3]，再通过脱除形成羟基。形成的醚键的方法主要有三甲基硅醚保护法(TMSOR)[4]和苄基醚/甲基醚保护法[5]。但这两种方法存在较大的缺陷。首先这两种方法需要的反应条件较高，其次这两种方法对醇的保护几乎没有选 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
择性。烯丙基和高烯丙基反应条件温和，并且具有较高的选择性。所以，烯丙基和高烯丙基收到了大家的青睐。1950年, C.M.Stevens和R. Watanabe[6]首次使用烯丙氧羰基(Alloc)对氨基酸中氨基进行保护。但是美中不足的是，当时并没有找到脱除烯丙氧羰基的方法。60年代中期, R.Gigg[7]等人首次使用烯丙基来保护低聚糖中的羟基 ,并取得很好的效果。80年代中期 J.Tsuj[8]和B. M.Trost [8 ]等人发现用钯(Pd)的络合物作为催化剂[9]，可以有效的对烯丙基和高烯丙基的脱除。但是钯催化也存在钯金属盐较贵、有毒和污染环境等缺陷。
烯丙基和高烯丙基作为保护基有诸多的优点。因此现在,已经有越来越多的人在糖化学、多肽化学类、胆甾类化学、电化学以及核苷酸化学中使用烯丙基保护基[10 18 ]。
1.2.酚/醇常用的保护方法
1.2.1三甲基硅醚保护法(TMSOR)
三甲基硅醚可以被用作很多醇中羟基的保护[4]。空间位阻较小的醇最容易硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定、易水解，所以这种保护方法一般用在一些空间位阻小的醇中。同时，反应得到的产物在酸性条件下不稳定[19]。
醇的条件是用足量的CH2Cl2溶解，室温下加入2.5倍当量的TMSCl，然后再继续加入3.0倍当量的三乙胺。常温下搅拌2h，最后得到的产物（图11）。酚则是加入3.0倍当量的三乙胺换成硫化锂，同时用足量的乙腈做溶剂，经过处理最后可得到产物（图12）。
图1 三甲基硅醚保护法
1.2.2苄基醚/甲基醚保护法
苄基醚也可以被用作很多醇中羟基的保护[5]。苄基醚保护醇中的羟基时，一般需要非常强的碱性条件[20]。
苄基醚是将酚用足量的丙酮溶解。室温下加入3.0倍当量的碳酸钾，然后再继续加入1.0倍当量的苄溴。保持温度在50℃情况下搅拌，最后得到的产物（图21）。而对于醇来说是用足量的四氢呋喃溶解，在冰浴的情况下加入碱保，持温度0℃情况下加入苄溴和NaH常温下搅拌，最后得到的产物（图22）。
甲基醚的保护方法是将酚用足量的丙酮溶解。在冰浴情况下加入2.0倍当量的碳酸钾，然后保持温度再继续加入1.0倍当量的碘化氢。在室温下搅拌，最后得到的产物（图23）。而醇由于生成的甲基醚碱过于稳定，难以脱除，所以不作为一种常见的保护方法。
图2 苄基醚/甲基醚保护法
1.2.3烯丙基/高烯丙基保护法
烯丙基/高烯丙基保护基由于能够在温和的反应条件下，在羟基、氨基等基团中引入和脱除,并且具有很好的区域选择性和化学选择性，因此被广泛应用于有机合成中[20]。烯丙基/高烯丙基可以通过形成烯丙醚、烯丙胺等而作为羟基、氨基等亲电基团的保护基,不但具有高的区域和立体选择性,而且保护基的引入和脱除反应条件温和，因此得以广泛应用。
烯丙基保护法对于酚的保护方式是用丙酮作溶剂，醇与碳酸钾与烯丙基溴反应（如图31）。对于醇的保护方法是用四氢呋喃做作溶剂，在冰浴的情况下醇与氢氧化钠和烯丙基溴反应（图32）[21]。
高烯丙基保护法由于保护醇的产率过低，所以只适合酚的保护。而对于常用的保护方法采用的条件是用丙酮作溶剂，酚与碳酸钾、烯烃溴代物反应（如图33、34）。
图3 烯丙基/高烯丙基保护法
1.3.烯烃类保护基的合成方法。
目前烯丙基为保护基的合成方法大致可以分为三种。第一种Williamson 醚合成法。但是这种合成方法需要在碱性的条件下，这样一些反应物的一些基团可能被破坏[22]。第二种是通过烷氧基锡的衍生物的烷基化来制备醚。这种方法具有好的区域选择性和化学选择性。但是，反应的催化剂、反应物的结构、溶剂等都会对实验结果产生影响。第三种合成方法是，用钯催化合成烯丙醚。该方法的优点是可以在中性条件下反应。而且羟基和乙基烯丙基碳酸酯可以直接反应生成烯丙醚。
1.4.烯丙基、高烯丙基脱除方法介绍
1.4.1 Pd催化脱保护法
用钯催化剂催化烯丙基的脱除，反应条件温和。它不需要高温和强酸和强碱的环境，同时它的操作也比较容易。所以近年来吸引了很多的注意力[23]。
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