钛表面等离子体聚合类聚乙二醇的表面改性研究
钛表面等离子体聚合类聚乙二醇的表面改性研究
钛及其合金材料由于具有良好的力学性能和耐生理腐蚀性能，在血管支架、血栓滤器等血液接触医疗器械方面具有广泛的应用，但其表面抗凝血性能不足，因此表面改性是提高其抗凝血性能的有效手段。本文以二乙二醇二甲醚为单体,在钛表面进行等离子体聚合形成类聚乙二醇表面，从而提高其抗凝血性能，并对不同放电功率条件下钛表面的亲水性、表面化学结构和血液相容性进行了研究。
衰减全反射傅立叶变换红外光谱（ATR—FTIR）的研究结果显示,通过等离子体聚合成功地在钛合金表面形成了类聚乙二醇表面；接触角测量结果表明，经过等离子体改性后，材料表面的亲水性得到了显著的提高；血小板粘附性实验表明，等离子体聚合后材料表面的血小板粘附数量大大减少，血小板聚集程度以及变形程度也大大减少，钛合金表面的抗凝血性能得到了提高。
关键词 钛合金，血液相容性，等离子体聚合，类聚乙二醇
1 绪论1
1.1 问题的提出1
1.2 生物材料的定义1
1.3 血液凝固过程与血液相容性2
1.4 医用钛材的性能及应用3
1.5 钛材表面改性技术及其应用3
1.6 提高钛材表面血液相容性的主要方法4
1.7 本课题的研究目的和意义7
1.8 本课题的研究内容与技术路线8
2 实验9
2.1 等离子体聚合原理9
2.2 样品、试剂及仪器9
2.3 实验过程10
2.4 钛合金表面的材料学性能表征11
3 实验结果与分析12
3.1 ATR—FTIR分析12
3.2 表面接触角分析13
3.3 血小板粘附性能分析14
结论 17
致谢 18
参考文献19
1 绪论
1.1 问题的提出
社会在不断发展着，我们的医疗水平也随之发展着，然而在我们国家，死于心血管疾病的患者却在逐年增加。如今患有心血管疾病的人在不断增加，我们的健康已经受到了心血管病变的严重威胁。钛基生物材料被科学家们广泛用于制备心血管植入器械（例如人工心脏瓣膜、血管支架、心室辅助器等），然而，由于其表面缺乏抗凝血活性而常引发血栓的形成从而导致植入的失败，给患者带来生命危险。由于钛合金与血液的相互作用主要发生在医用钛材的表面，因而对于钛材的表面改性是改善其表面抗凝血性能的一种有效方法，也是当前血液接触材料的研究热点。
聚乙二醇（PEG）是一种具有良好抗生物污染性能的高分子，在血液接触材料的表面改性方面具有十分重要的应用。聚乙二醇固定在材料表面后，可以赋予材料良好的亲水性能以及抗生物污染性能，从而可能显著地阻止血浆蛋白、血小板以及血细胞等的吸附，这使得钛材表面发生凝血的可能性明显降低了。目前固定聚乙二醇的方法很多，主要有化学接枝法、静电吸附法以及表面原位化学接枝或化学聚合法，但这些方法得到的聚乙二醇密度较低，导致其抗凝血性能不尽满意。
等离子体聚合技术是一种几乎可以对所有高分子单体进行聚合的技术，其聚合设备及实验条件要求不高，可以在常温下进行，在生物材料的表面改性方面获得了广泛的应用；同时，由于可以很容易地通过聚合接枝时间来调控材料表面的接枝量，因此可以克服传统固定PEG方法的不足。本课题将基于这一方法，以二乙二醇二甲醚作为聚合单体，采用等离子体聚合方法，期望可以在钛合金表面形成类聚乙二醇表面，从而提高其抗凝血性能。
1.2 生物材料的定义
根据国际标准化组织（ISO）在1987年10月提出的生物材料定义，生物材料一般是指以医疗为目的，用于与活体组织接触并能实现某种功能的无生命材料，包括具有良好的生物相容性材料、生物降解性材料和非生物降解性材料3大类[1]。
作为生物医用材料就必须要具有良好的生物相容性，然而对于与血液直接接触的材料来说就不仅要求其具有好的组织相容性,而且材料表面的抗凝血性能也要好。一般当有异物进入人体时，人体会迅速地感知到并做出反应，因此，制作植入器械的材料除了要达到很好的治疗和修复目的，还必须保证对人体安全无害，对人体、周围的组织和血液不会产生任何不良的影响。纯钛因优异的生物相容性而出名。20世纪50年代中期，瑞典哥德堡大学Branemark等[2]使用了纯钛作为植入材料，并且对植入动物体内的钛材进行长期的观察，发现纯钛与机体生物相容性很好，纯钛与兔子的胫骨产生了异常牢固的结合。钽及其合金表面生成氧化膜，从而使其具有良好的化学稳定性、抗腐蚀性能和生物相容性。早在20世纪40年代就用做植入材料，钽可以做人工骨、矫形器件、钉、缝针和缝线。
1.3血液凝固过程与血液相容性
1.3.1 血液的凝固过程
人体的血液一旦与外界异物相接触，便会激发人体，并产生一系列的反应，首先是血液中的蛋白质和脂类迅速在材料表面吸附，接着血小板会迅速地在材料表面发生粘附、聚集和激活，同时激活凝血系统，使血小板与凝血系统发生相互作用，形成血栓[3]。凝血系统可以分为内源性凝血与外源性凝血两条途径（如图1-1所示）[4]，在整个凝血过程中，由于Ca2+的存在，一般情况下，凝血因子与血小板因子会先作用形成凝血酶原激活物，接着凝血酶原被激活并转变为凝血酶，然后纤维蛋白原也在凝血酶的作用下形成丝状纤维蛋白，纤维蛋白网罗白细胞，并在该过程中析出血清，形成血块。
图1-1材料表面的凝血过程[4]
1.3.2 材料的血液相容性
材料的血液相容性主要包括抗凝血性能即材料表面抑制血管内血液形成血栓的性能以及不破坏血液成分的功能这两个方面。抗凝血性能主要是指材料不引起血液凝固，不引发血栓形成，这是血液相容性的主要方面，不破坏血液成分功能主要是指不引起材料溶血[5]。一般而言，蛋白质或细胞会先吸附在材料的表面，于是就引起了排斥反应。如果材料表面不平整或带正电，那么与其接触的细胞或组织还会受到一定的物理或化学损伤，这就是材料的生物相容性比较差导致的。总而言之，生物相容性是一个很复杂的概念，基本可分为两个部分：一部分取决于材料本身的性能，材料本身的生物相容性通常对诸如心血管系统植入器械以及承受载荷的人工骨等有重要的影响，因为一旦材料的硬度和韧性与周围环境不匹配的话，就会发生组织增生或吸收从而导致植入的失败[6]。另一部分取决于医用材料的界面相容性，这跟材料与活体组织之间的界面有密切的关系，表面改性的目的就是提高这种相容性。
1.4 医用钛材的性能及应用
医用钛合金不但发挥了钛及其合金优异的力学性能,同时又具有良好的生物活性，因此被广泛地应用于大块骨缺损、钛泡沫记忆合金、用作人工膝关节、骨关节、齿科植入体、牙根及义齿金属支架等方面。
SMART支架为激光切割管支架，自膨胀型，Af温度在26~32℃。SMART支架这种非常短的环状几何设计使得每个支架环相当独立的变形[7]。因此，这种支架能够很好地适应血管的轮廓。钛合金还可用于制作治疗先天性心房心室间隔缺损的补片，它是由超弹性钛镍合金丝编制而成的，外形呈双伞网状结构，植入后夹紧力均匀、持久，容易实现与生物组织结合。
有报道，羰基磷灰石质量分数为5%的钛基复合材料具有优异的耐腐蚀性、压缩强度、摩擦磨损性和生物相容性，低的弹性模量，显示出良好的应用前景。
由于钛及其合金毕竟是一种生物惰性材料，如果用其制作的植入器械进入人体后，就会被一层包囊纤维膜所包绕，很难和周围的组织形成牢固的结合，而且生物体对钛材的最初反应主要依赖于钛材的表面性质[8]，因此，作为医用生物材料的钛，其生物相容性的优劣是研究设计中首要考虑的问题。那么采取相应的手段来改善医用钛材的表面性质是很有意义的，而一些常用的表面改性技术恰恰能达到提高医用钛材表面生物相容性的目的[9]。
1.5 钛材表面改性技术及其应用
生物钛材植入人体后，就会直接与血液接触，并有可能引发一系列副反应，比如激活凝血机制，发生凝血以及形成血栓。因此，可通过一些表面改性技术来改善钛材
钛及其合金材料由于具有良好的力学性能和耐生理腐蚀性能，在血管支架、血栓滤器等血液接触医疗器械方面具有广泛的应用，但其表面抗凝血性能不足，因此表面改性是提高其抗凝血性能的有效手段。本文以二乙二醇二甲醚为单体,在钛表面进行等离子体聚合形成类聚乙二醇表面，从而提高其抗凝血性能，并对不同放电功率条件下钛表面的亲水性、表面化学结构和血液相容性进行了研究。
衰减全反射傅立叶变换红外光谱（ATR—FTIR）的研究结果显示,通过等离子体聚合成功地在钛合金表面形成了类聚乙二醇表面；接触角测量结果表明，经过等离子体改性后，材料表面的亲水性得到了显著的提高；血小板粘附性实验表明，等离子体聚合后材料表面的血小板粘附数量大大减少，血小板聚集程度以及变形程度也大大减少，钛合金表面的抗凝血性能得到了提高。
关键词 钛合金，血液相容性，等离子体聚合，类聚乙二醇
1 绪论1
1.1 问题的提出1
1.2 生物材料的定义1
1.3 血液凝固过程与血液相容性2
1.4 医用钛材的性能及应用3
1.5 钛材表面改性技术及其应用3
1.6 提高钛材表面血液相容性的主要方法4
1.7 本课题的研究目的和意义7
1.8 本课题的研究内容与技术路线8
2 实验9
2.1 等离子体聚合原理9
2.2 样品、试剂及仪器9
2.3 实验过程10
2.4 钛合金表面的材料学性能表征11
3 实验结果与分析12
3.1 ATR—FTIR分析12
3.2 表面接触角分析13
3.3 血小板粘附性能分析14
结论 17
致谢 18
参考文献19
1 绪论
1.1 问题的提出
社会在不断发展着，我们的医疗水平也随之发展着，然而在我们国家，死于心血管疾病的患者却在逐年增加。如今患有心血管疾病的人在不断增加，我们的健康已经受到了心血管病变的严重威胁。钛基生物材料被科学家们广泛用于制备心血管植入器械（例如人工心脏瓣膜、血管支架、心室辅助器等），然而，由于其表面缺乏抗凝血活性而常引发血栓的形成从而导致植入的失败，给患者带来生命危险。由于钛合金与血液的相互作用主要发生在医用钛材的表面，因而对于钛材的表面改性是改善其表面抗凝血性能的一种有效方法，也是当前血液接触材料的研究热点。
聚乙二醇（PEG）是一种具有良好抗生物污染性能的高分子，在血液接触材料的表面改性方面具有十分重要的应用。聚乙二醇固定在材料表面后，可以赋予材料良好的亲水性能以及抗生物污染性能，从而可能显著地阻止血浆蛋白、血小板以及血细胞等的吸附，这使得钛材表面发生凝血的可能性明显降低了。目前固定聚乙二醇的方法很多，主要有化学接枝法、静电吸附法以及表面原位化学接枝或化学聚合法，但这些方法得到的聚乙二醇密度较低，导致其抗凝血性能不尽满意。
等离子体聚合技术是一种几乎可以对所有高分子单体进行聚合的技术，其聚合设备及实验条件要求不高，可以在常温下进行，在生物材料的表面改性方面获得了广泛的应用；同时，由于可以很容易地通过聚合接枝时间来调控材料表面的接枝量，因此可以克服传统固定PEG方法的不足。本课题将基于这一方法，以二乙二醇二甲醚作为聚合单体，采用等离子体聚合方法，期望可以在钛合金表面形成类聚乙二醇表面，从而提高其抗凝血性能。
1.2 生物材料的定义
根据国际标准化组织（ISO）在1987年10月提出的生物材料定义，生物材料一般是指以医疗为目的，用于与活体组织接触并能实现某种功能的无生命材料，包括具有良好的生物相容性材料、生物降解性材料和非生物降解性材料3大类[1]。
作为生物医用材料就必须要具有良好的生物相容性，然而对于与血液直接接触的材料来说就不仅要求其具有好的组织相容性,而且材料表面的抗凝血性能也要好。一般当有异物进入人体时，人体会迅速地感知到并做出反应，因此，制作植入器械的材料除了要达到很好的治疗和修复目的，还必须保证对人体安全无害，对人体、周围的组织和血液不会产生任何不良的影响。纯钛因优异的生物相容性而出名。20世纪50年代中期，瑞典哥德堡大学Branemark等[2]使用了纯钛作为植入材料，并且对植入动物体内的钛材进行长期的观察，发现纯钛与机体生物相容性很好，纯钛与兔子的胫骨产生了异常牢固的结合。钽及其合金表面生成氧化膜，从而使其具有良好的化学稳定性、抗腐蚀性能和生物相容性。早在20世纪40年代就用做植入材料，钽可以做人工骨、矫形器件、钉、缝针和缝线。
1.3血液凝固过程与血液相容性
1.3.1 血液的凝固过程
人体的血液一旦与外界异物相接触，便会激发人体，并产生一系列的反应，首先是血液中的蛋白质和脂类迅速在材料表面吸附，接着血小板会迅速地在材料表面发生粘附、聚集和激活，同时激活凝血系统，使血小板与凝血系统发生相互作用，形成血栓[3]。凝血系统可以分为内源性凝血与外源性凝血两条途径（如图1-1所示）[4]，在整个凝血过程中，由于Ca2+的存在，一般情况下，凝血因子与血小板因子会先作用形成凝血酶原激活物，接着凝血酶原被激活并转变为凝血酶，然后纤维蛋白原也在凝血酶的作用下形成丝状纤维蛋白，纤维蛋白网罗白细胞，并在该过程中析出血清，形成血块。
图1-1材料表面的凝血过程[4]
1.3.2 材料的血液相容性
材料的血液相容性主要包括抗凝血性能即材料表面抑制血管内血液形成血栓的性能以及不破坏血液成分的功能这两个方面。抗凝血性能主要是指材料不引起血液凝固，不引发血栓形成，这是血液相容性的主要方面，不破坏血液成分功能主要是指不引起材料溶血[5]。一般而言，蛋白质或细胞会先吸附在材料的表面，于是就引起了排斥反应。如果材料表面不平整或带正电，那么与其接触的细胞或组织还会受到一定的物理或化学损伤，这就是材料的生物相容性比较差导致的。总而言之，生物相容性是一个很复杂的概念，基本可分为两个部分：一部分取决于材料本身的性能，材料本身的生物相容性通常对诸如心血管系统植入器械以及承受载荷的人工骨等有重要的影响，因为一旦材料的硬度和韧性与周围环境不匹配的话，就会发生组织增生或吸收从而导致植入的失败[6]。另一部分取决于医用材料的界面相容性，这跟材料与活体组织之间的界面有密切的关系，表面改性的目的就是提高这种相容性。
1.4 医用钛材的性能及应用
医用钛合金不但发挥了钛及其合金优异的力学性能,同时又具有良好的生物活性，因此被广泛地应用于大块骨缺损、钛泡沫记忆合金、用作人工膝关节、骨关节、齿科植入体、牙根及义齿金属支架等方面。
SMART支架为激光切割管支架，自膨胀型，Af温度在26~32℃。SMART支架这种非常短的环状几何设计使得每个支架环相当独立的变形[7]。因此，这种支架能够很好地适应血管的轮廓。钛合金还可用于制作治疗先天性心房心室间隔缺损的补片，它是由超弹性钛镍合金丝编制而成的，外形呈双伞网状结构，植入后夹紧力均匀、持久，容易实现与生物组织结合。
有报道，羰基磷灰石质量分数为5%的钛基复合材料具有优异的耐腐蚀性、压缩强度、摩擦磨损性和生物相容性，低的弹性模量，显示出良好的应用前景。
由于钛及其合金毕竟是一种生物惰性材料，如果用其制作的植入器械进入人体后，就会被一层包囊纤维膜所包绕，很难和周围的组织形成牢固的结合，而且生物体对钛材的最初反应主要依赖于钛材的表面性质[8]，因此，作为医用生物材料的钛，其生物相容性的优劣是研究设计中首要考虑的问题。那么采取相应的手段来改善医用钛材的表面性质是很有意义的，而一些常用的表面改性技术恰恰能达到提高医用钛材表面生物相容性的目的[9]。
1.5 钛材表面改性技术及其应用
生物钛材植入人体后，就会直接与血液接触，并有可能引发一系列副反应，比如激活凝血机制，发生凝血以及形成血栓。因此，可通过一些表面改性技术来改善钛材
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