等离子体聚合的钛表面抗凝血性能研究
钛及其合金材料在血液接触材料和医疗器械方面具有广泛的应用，但是其抗凝血性能需要进一步提高。本文首先采用等离子体聚合甲基丙烯酸在材料表面引入大量羧基，进一步接枝抗凝生物分子白蛋白提高材料的抗凝血性能。经过衰减全反射傅立叶变换红外光谱（ATR-FTIR）的分析表明在钛表面成功的聚合了甲基丙烯酸和白蛋白，经过水接触角的测量证实钛具备了一个良好的亲水性表面。采用血小板黏附实验对材料的抗凝血性能进行初步评价，结果表明接枝甲基丙烯酸后共价接枝白蛋白可以降低血小板的黏附。本文的研究可以用于对血液接触材料表面的改性，赋予材料优良的血液相容性，可望在血管内植入器械（如，血管支架）的表面改性方面获得应用。
目 录
1 绪论 1
1.1 问题的提出 1
1.2 钛及其合金作为生物材料的优点 1
1.3 钛及其合金在医学上的应用 1
1.4 钛合金材料在血液接触材料方面的运用 1
1.5 血液凝固机理和血液相容性 2
1.6 钛合金的抗凝血表面改性 4
1.7 等离子体聚合 5
1.8 甲基丙烯酸和白蛋白 5
1.9 本课题的目的和意义 6
1.10 本课题的技术路线及研究手段 7
2 实验 8
2.1 材料试剂与仪器 8
2.2 钛合金样品的制备 9
2.3 钛合金样品的表面清洗 9
2.4 钛表面的等离子聚合丙烯酸 10
2.5 钛表面接枝白蛋白分子 10
2.6 表面表征与评价 10
2.7 材料的血小板黏附实验 11
3 结果与讨论12
3.1 傅立叶红外光谱分析 12
3.2 亲疏水性的评定 13
3.3 血小板黏附实验 14
结论 16
致谢 17
参考文献 18
1 绪论
1.1 问题的提出
随着社会的进步与发展，患心血管疾病人数不断增加，心血管病变已经成为威胁人类健康的一大杀手，在我国死于心血管疾病的患者也在逐年增加，每年约有30万人死于心血管疾病[1]。心血管植入器械是用来治疗这些疾病有效的方法，心血管植入器械在提高人民健康水平以及挽救人类生命方面发挥着越来越重要的作用，生物材料钛合金是普遍用于制备心血 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
管植入用具（如人工心脏瓣膜、血管支架、心室帮助器械等）的一类金属基生物材料，虽然钛合金具有优秀的生物学机能，但是它的表面没有抗凝血活性和经常引发血栓形成导致植入失败。因为材料与血液相互作用主要产生在材料表面，于是材料的表面改性是达成其表面抗凝血的有效方式之一，也是当前血液接触材料的探索热门。
1.2 钛及其合金作为生物材料的优点
生物医学材料或生物材料指的是可用在人类的生理环境，如直接接触患者的血液、体液、组织各种人体器官和医疗器械产品的生产，器官和其他材料[2]。生物材料有下列特征：要求具有与自然架构相适应的物理机能，本质相当稳定,有抗体液、血液及酶的生物退化功用，优秀的生物相容性,无毒,不致癌致畸,也不引发细胞突变和机构反馈,植入人体后不会引起急性中毒、溶血、凝血,发烫和过敏等，针对不相同的使用目的将具有不同特定的功效如外形记忆、降解等，处理和操作性能好，易消毒和高温催化，容易获得的材料。钛及其合金便具有上述特点,从而成为目前应用最广,前途最广阔的金属之一。
1.3 钛及其合金在医学上的应用
钛合金具有机械强度高、耐侵蚀、生物相容性好等特征，普遍应用于医学的方方面面。如种植的锻造，铸造，粉末冶金过程中的各种人工骨关节，各种钉[3]，包括碳钛复合人工股骨头[4]，并取得令人满意的结果为钛板神经外科，钛网，心血管系统的心脏瓣膜；口腔植体；电子装置和心脏起搏器等至如装置的包装材料；放射治疗的密封材料；医用机械，特别是与开放手术探针；制药生产设备及其他方面的耐蚀性。
1.4 钛合金材料在血液接触材料方面的应用
钛合金材料在血液接触材料方面的应用有许多，比如通过等离子处理使钛表面产生羟基，再通过自组装硅烷偶联分子，然后再通过表面原位化学反应手段在钛表面接枝聚乙二醇（PEG）及胶原蛋白，从而可有效的阻碍凝血因子的活化，并减少血小板的聚集与激活。还可以使用氢氧化钠活化钛，获得有活性羟基且带负电荷的多孔外貌，继而浸入带正电荷的聚赖氨酸溶液，最终浸入带负电荷的牛血清白蛋白溶液，从而提高钛合金的血液相容性。也能够使用溶胶凝胶法，起首通过溶胶凝胶法在其外面制备一层 TiO2薄膜，并通过化学法对该薄膜采用活化处置，继而再经过静电自组装和共价交联反馈将白蛋白分子固定在薄膜外面，从而提高钛的抗凝血性能。多巴胺作为医疗器械与接枝肝素之间所需的稳定结合的生物分子，它可以在活化钛表面牢固结合生物活性分子，并可以在材料表面引入可反应基团[5]。肝素具备较强的抗凝血机能，它能够连接血浆中的一些抗凝蛋白，比方抗凝血酶Ⅲ等，并可以大大加强抗凝血酶Ⅲ的活性从而改进钛基体材料的血液相容性。还可以运用等离子聚合甲基丙烯酸后引入生物活性分子肝素或者白蛋白在钛表面，涂覆白蛋白能够在钛外面构成一种保护膜从而削减血小板的黏附来提高钛材的抗凝血机能。钛合金材料以它优良的生物相容性在血液接触材料方面的应用还有许许多多。
1.5 血液凝固机理和血液相容性
1.5.1 血液凝固机理
血液凝聚是一个繁杂的化学反应进程，本体是纤维蛋白从溶胶形态转变成凝胶形态。血栓形成与材料接触后的凝血系统的主要途径，而且对补体系统的变化，材料的类型和血液状态。
血液与材料相接触后，会发生一连串的反应：血液中的蛋白质与脂类迅速的吸附在材料表面，然后血小板便很快的在材料表面吸附，并且血小板会聚集和激活， *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
同时会激活凝血系统，血小板和凝血系统相互作用，形成血栓。由触发凝血进程的形式又可分为内源性和外源性凝血两种。首先，凝血酶纤维酶原激活钙在凝血酶原活动的参与，纤维蛋白形成的凝血酶的作用的丝状蛋白，然后一种白血细胞，并分析血清，从而形成血栓。如图1-1所示混凝过程的成因与物料接触血液。
血液与生物材料接触所致使的凝血进程正常包含四个路径，凝血因子的激活、血小板的黏附与汇集、红细胞的黏附和补体体系的激活。活化的凝血因子被激活的凝血因子XⅡ途径的生物材料，从而打开凝血血栓 [6]。
图1-1 血液与生物材料接触所导致的凝血过程
1.5.2 血液相容性
材料的血液相容性主要包含材料外面抑止血管内血液构成血栓的本领—抗凝血本领和不破损血液成分功效两方面[7]。抗凝血性紧要是指材料不引起血液凝聚，不引发血栓形成,这是血液相容性的主要方面,不败坏血液成分功效主要是指不引起材料溶血。生物医学材料的相容性生物材料表面通常具有决定性的影响。因为蛋白质或细胞首先被吸附在表面,引起排斥反应。假如材料外面不平或带正电,与其触碰的细胞或架构会受到物理或化学的毁坏,这是由于材料的生物相容性相当差的原因。生物相容性是一个非常复杂的概念,生物相容性可分为两部分:一部分是身体和性能相关的材料,本体材料的生物相容性有如心血管植入和承载人工骨。如果材料硬度和韧性和周围的环境不匹配会有重要的影响,它会发生增生或吸收导致植入失败。另一方面是界面相容性,它与原料与活体机构之间的界面有密切相连,表面改性的目的便是改善这类相容性。
1.6 钛合金的抗凝血表面改性
血液相容性是生物材料最重要的性能目标，抗凝血性能更是确定生物材料可否被利用的决定性要素。钛合金、聚氨酯、聚砜、聚丙烯酸等抗凝血材料因具备优秀的力学性质、柔韧性和适当的生物相容性，利用较多，然而它们的抗凝血性能不是很满意、不够长久，所以一般都作为基体材料。为了改善材料抗凝血性，必要对基体材料表面实行改性[8]。详细的改性方式有多种，主要使用不同的物理及化学的方式对材料的表面进行处理，这些方法都可以有效的提高生物材料的血液相容性。
目 录
1 绪论 1
1.1 问题的提出 1
1.2 钛及其合金作为生物材料的优点 1
1.3 钛及其合金在医学上的应用 1
1.4 钛合金材料在血液接触材料方面的运用 1
1.5 血液凝固机理和血液相容性 2
1.6 钛合金的抗凝血表面改性 4
1.7 等离子体聚合 5
1.8 甲基丙烯酸和白蛋白 5
1.9 本课题的目的和意义 6
1.10 本课题的技术路线及研究手段 7
2 实验 8
2.1 材料试剂与仪器 8
2.2 钛合金样品的制备 9
2.3 钛合金样品的表面清洗 9
2.4 钛表面的等离子聚合丙烯酸 10
2.5 钛表面接枝白蛋白分子 10
2.6 表面表征与评价 10
2.7 材料的血小板黏附实验 11
3 结果与讨论12
3.1 傅立叶红外光谱分析 12
3.2 亲疏水性的评定 13
3.3 血小板黏附实验 14
结论 16
致谢 17
参考文献 18
1 绪论
1.1 问题的提出
随着社会的进步与发展，患心血管疾病人数不断增加，心血管病变已经成为威胁人类健康的一大杀手，在我国死于心血管疾病的患者也在逐年增加，每年约有30万人死于心血管疾病[1]。心血管植入器械是用来治疗这些疾病有效的方法，心血管植入器械在提高人民健康水平以及挽救人类生命方面发挥着越来越重要的作用，生物材料钛合金是普遍用于制备心血 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
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1.2 钛及其合金作为生物材料的优点
生物医学材料或生物材料指的是可用在人类的生理环境，如直接接触患者的血液、体液、组织各种人体器官和医疗器械产品的生产，器官和其他材料[2]。生物材料有下列特征：要求具有与自然架构相适应的物理机能，本质相当稳定,有抗体液、血液及酶的生物退化功用，优秀的生物相容性,无毒,不致癌致畸,也不引发细胞突变和机构反馈,植入人体后不会引起急性中毒、溶血、凝血,发烫和过敏等，针对不相同的使用目的将具有不同特定的功效如外形记忆、降解等，处理和操作性能好，易消毒和高温催化，容易获得的材料。钛及其合金便具有上述特点,从而成为目前应用最广,前途最广阔的金属之一。
1.3 钛及其合金在医学上的应用
钛合金具有机械强度高、耐侵蚀、生物相容性好等特征，普遍应用于医学的方方面面。如种植的锻造，铸造，粉末冶金过程中的各种人工骨关节，各种钉[3]，包括碳钛复合人工股骨头[4]，并取得令人满意的结果为钛板神经外科，钛网，心血管系统的心脏瓣膜；口腔植体；电子装置和心脏起搏器等至如装置的包装材料；放射治疗的密封材料；医用机械，特别是与开放手术探针；制药生产设备及其他方面的耐蚀性。
1.4 钛合金材料在血液接触材料方面的应用
钛合金材料在血液接触材料方面的应用有许多，比如通过等离子处理使钛表面产生羟基，再通过自组装硅烷偶联分子，然后再通过表面原位化学反应手段在钛表面接枝聚乙二醇（PEG）及胶原蛋白，从而可有效的阻碍凝血因子的活化，并减少血小板的聚集与激活。还可以使用氢氧化钠活化钛，获得有活性羟基且带负电荷的多孔外貌，继而浸入带正电荷的聚赖氨酸溶液，最终浸入带负电荷的牛血清白蛋白溶液，从而提高钛合金的血液相容性。也能够使用溶胶凝胶法，起首通过溶胶凝胶法在其外面制备一层 TiO2薄膜，并通过化学法对该薄膜采用活化处置，继而再经过静电自组装和共价交联反馈将白蛋白分子固定在薄膜外面，从而提高钛的抗凝血性能。多巴胺作为医疗器械与接枝肝素之间所需的稳定结合的生物分子，它可以在活化钛表面牢固结合生物活性分子，并可以在材料表面引入可反应基团[5]。肝素具备较强的抗凝血机能，它能够连接血浆中的一些抗凝蛋白，比方抗凝血酶Ⅲ等，并可以大大加强抗凝血酶Ⅲ的活性从而改进钛基体材料的血液相容性。还可以运用等离子聚合甲基丙烯酸后引入生物活性分子肝素或者白蛋白在钛表面，涂覆白蛋白能够在钛外面构成一种保护膜从而削减血小板的黏附来提高钛材的抗凝血机能。钛合金材料以它优良的生物相容性在血液接触材料方面的应用还有许许多多。
1.5 血液凝固机理和血液相容性
1.5.1 血液凝固机理
血液凝聚是一个繁杂的化学反应进程，本体是纤维蛋白从溶胶形态转变成凝胶形态。血栓形成与材料接触后的凝血系统的主要途径，而且对补体系统的变化，材料的类型和血液状态。
血液与材料相接触后，会发生一连串的反应：血液中的蛋白质与脂类迅速的吸附在材料表面，然后血小板便很快的在材料表面吸附，并且血小板会聚集和激活， *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
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血液与生物材料接触所致使的凝血进程正常包含四个路径，凝血因子的激活、血小板的黏附与汇集、红细胞的黏附和补体体系的激活。活化的凝血因子被激活的凝血因子XⅡ途径的生物材料，从而打开凝血血栓 [6]。
图1-1 血液与生物材料接触所导致的凝血过程
1.5.2 血液相容性
材料的血液相容性主要包含材料外面抑止血管内血液构成血栓的本领—抗凝血本领和不破损血液成分功效两方面[7]。抗凝血性紧要是指材料不引起血液凝聚，不引发血栓形成,这是血液相容性的主要方面,不败坏血液成分功效主要是指不引起材料溶血。生物医学材料的相容性生物材料表面通常具有决定性的影响。因为蛋白质或细胞首先被吸附在表面,引起排斥反应。假如材料外面不平或带正电,与其触碰的细胞或架构会受到物理或化学的毁坏,这是由于材料的生物相容性相当差的原因。生物相容性是一个非常复杂的概念,生物相容性可分为两部分:一部分是身体和性能相关的材料,本体材料的生物相容性有如心血管植入和承载人工骨。如果材料硬度和韧性和周围的环境不匹配会有重要的影响,它会发生增生或吸收导致植入失败。另一方面是界面相容性,它与原料与活体机构之间的界面有密切相连,表面改性的目的便是改善这类相容性。
1.6 钛合金的抗凝血表面改性
血液相容性是生物材料最重要的性能目标，抗凝血性能更是确定生物材料可否被利用的决定性要素。钛合金、聚氨酯、聚砜、聚丙烯酸等抗凝血材料因具备优秀的力学性质、柔韧性和适当的生物相容性，利用较多，然而它们的抗凝血性能不是很满意、不够长久，所以一般都作为基体材料。为了改善材料抗凝血性，必要对基体材料表面实行改性[8]。详细的改性方式有多种，主要使用不同的物理及化学的方式对材料的表面进行处理，这些方法都可以有效的提高生物材料的血液相容性。
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