类肝素结构聚醚砜血液性能的研究
生物相容性，通俗的讲，就是材料植入生物体后与生物体的相容程度。随着生物材料和人工器官的需求日益旺盛，直接接触血液的各种高分子材料也应运而生，如聚醚砜（PES）、聚氨酯（PU）等。虽然聚醚砜（PES）具有一定的血液相容性，在生物医学等领域也已得到广泛应用。但是PES在与血液接触时，依然会有凝血现象发生，所以在使用时必须加入抗凝剂—肝素。尽管肝素具有优良的抗凝血效果，但由于其提取困难、成本较高、实验繁琐等原因，所以肝素的应用受到限制。研究表明，肝素分子结构中的磺酸基和羧基等功能基团对抗凝血性能起着重要作用。受肝素的分子结构启发，本文通过模拟肝素官能团提出“类肝素”改性，采用高温缩聚的方法，引入含有磺酸基和羧基的单体进行缩聚，合成具有磺酸基和羧基的类肝素聚醚砜（HLPES），与PES进行任意比例共混，以改善PES膜的抗凝血性能。改性膜具有优良的血液相容性。关键词 血液相容性，聚醚砜，肝素，类肝素改性
目 录
1绪论 1
1.1 研究背景 1
1.2 肝素的结构 2
1.3 肝素抗凝血性能及缺点 3
1.4 聚醚砜的结构、性质 3
1.5 聚醚砜的血液相容性改性 4
1.6 类肝素的研究背景 5
1.7 本课题需要研究和解决的问题 6
2 实验 6
2.1实验原料 6
2.2实验器材 7
2.3.1类肝素聚醚砜的合成与表征 7
2.3.2 改性聚醚砜膜的制备与表征 8
2.3.3 改性膜的血液相容性测试 9
2.3.4 抗凝血实验 9
2.3.5 凝血酶抗凝血酶复合物的生成（TAT） 10
2.3.6 研究血小板激活情况 10
2.3.7 补体系统激活 11
2.4实验结果与分析 13
2.4.1 类肝素聚醚砜的合成与表征 13
2.4.2 改性聚醚砜膜的制备与表征 13
2.4.3 类肝素聚醚砜共混改性膜的制备与表征 15
2.4.4 改性膜的血液相容性 18
3 结论 25
4 致 谢 26< *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
br /> 5 参考文献 27
1 绪论
1.1 研究背景
随着工作压力的增加和环境污染的加剧，与血液有关的疾病不断影响着人们的身体健康，如肾病发病率很高。治疗肾衰竭等不可逆肾脏疾病，进行肾移植手术是最有效的方法，但是我国当下器官捐献体系不完善，肾源紧张，由此催生出器官买卖，器官安全等一系列问题。即使手术成功，术后产生免疫排斥反应的概率也相当高，易引起自发性出血及各种并发症，所以目前选择定期血液透析是广大患者最常用的治疗方法（图一所示）。血透是通过超滤、弥散、对流、及吸附等以消除体内有毒物质，保持水电解液质平衡。如今用做血液透析的材料有很多，如聚醚砜（PES）、聚氨酯（PU）等，其中PES是比较常用第三代透析膜，具有优秀的物理性能，但是由于PES生物相容性较为欠缺，需要进行生物相容性改性。通常情况下。血液相容性在生物相容性中占有着非常重要的地位，我们在研究材料所引发的溶血、凝血以及研究体内补体激活还有免疫排斥反应、蛋白吸附的现象，在研究膜材料的血液相容性中，凝血使我们目前面临的一个重大难题[1,2]，实验证明，当材料表面和血液进行接触后，血液中的蛋白质会迅速沉淀积累在材料表面, 导致蛋白质变性，引起血小板的黏附和变异，从而逐步激活血小板和其它相关因子，并引发凝血级联反应，将最终出现凝血现象。凝血是一个非常复杂的过程，受很多因素的制约[3]。虽然当下医疗领域运用的高分子膜材料都有各自的特点，但在血液相容性方面，仍然具有欠缺性；还会出现凝血现象，所以临床上需要注射抗凝剂。肝素作为最常用的抗凝剂，研究表明肝素具有优异的抗凝血性能，是由于肝素具有独特的分子结构及特殊的功能基团磺酸基和羧基，因此很多人通过模拟肝素功能基团来实现改性。近来常将以肝素为主的抗凝剂涂覆或接枝于高分子材料表面，可以显著提高材料的血液相容性。
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图1.1 血液透析原理
1.2 肝素的结构
目前，肝素是临床上应用最广泛的抗凝药物，其使用已有近百年的历史。肝素在肝脏中大量存在，实验中可以从猪和牛的肺脏中采集肝素，肝素是一种糖类化合物，一般情况下由N乙酰葡糖胺、L艾杜糖醛酸、D葡糖胺及葡糖醛酸交替组成，分子量2000左右，是硫酸化的糖胺聚糖，呈强酸性。肝素整个结构十分复杂与其与硫酸和羧酸共价结合有很大的关系，由于每个糖单位之间相互排斥，所以肝素分子链具有不易卷曲、交叉连接等特性。因为肝素呈线形结构，所以称其为线形阴离子聚电解质体[4]。
图1.2.肝素分子结构
从图1.2可以看出，肝素是呈电负性的亲水性多糖，含有氨基磺酸基、磺酸基、羟基和羧基四种功能基团。
1.3 肝素抗凝血性能及缺点
肝素拥有理想的抗凝血性能，即能抑制大量凝血酶的活化，也能放慢和阻拦纤维蛋白网络形成的速度或形成，从而达到抗凝血的目的。肝素的抗凝血性逐渐被大家发现，并解释了肝素的抗凝原理，当材料植入时，肝素在产生的过程中材料的血液相容性得到改善，有效的避免血栓在局部形成，抗凝血效果得到持续改善。经过实验我们发现，抗凝血酶 III (ATIII)的阳离子基团和肝素阴离子活性基团相互结合, 从而使抗凝血酶凝血酶复合体形成的速度加快，产生抗凝血效应[5]。肝素的主要不良反应是易引起自发性出血。
缺点：（1）肝素主要从猪和牛的肺中采集。因为采集到的肝素相对分子质量不同、结构组成唯一、质量变化不能及时掌握，而且在提取过程中容易将各类病毒带入，所以容易引发肝素病变、患者发病、致死等问题。
目前，人工合成肝素手段单一，依赖于相关知识领域的发展，人工合成肝素步骤多达60多步，涉及60多个连续实验，繁琐不说且成本高。
使用肝素对材料进行改性，固定于材料表面，虽然能提高生物相容性，但是肝素在固定过程当中，容易出现失活等现象。
虽然肝素拥有优秀抗凝血性能，但其各种缺点如提取困难、成本较高、实验繁琐。我们尝试制备类似于肝素的物质“类肝素”，类肝素具有和肝素相似的官能团。研究证明[617]，寡糖、透明质酸、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙烯醇等天然或人工合成高分子材料，通过引入磺酸基，可以显著提高其抗凝血性能。另外，羧基可以螯合血液中的Ca2+，与磺酸基通过协同作用发挥抗凝血性能。因此，在生物材料表面同时引入磺酸基和羧基可以显著改善血液性能。
目 录
1绪论 1
1.1 研究背景 1
1.2 肝素的结构 2
1.3 肝素抗凝血性能及缺点 3
1.4 聚醚砜的结构、性质 3
1.5 聚醚砜的血液相容性改性 4
1.6 类肝素的研究背景 5
1.7 本课题需要研究和解决的问题 6
2 实验 6
2.1实验原料 6
2.2实验器材 7
2.3.1类肝素聚醚砜的合成与表征 7
2.3.2 改性聚醚砜膜的制备与表征 8
2.3.3 改性膜的血液相容性测试 9
2.3.4 抗凝血实验 9
2.3.5 凝血酶抗凝血酶复合物的生成（TAT） 10
2.3.6 研究血小板激活情况 10
2.3.7 补体系统激活 11
2.4实验结果与分析 13
2.4.1 类肝素聚醚砜的合成与表征 13
2.4.2 改性聚醚砜膜的制备与表征 13
2.4.3 类肝素聚醚砜共混改性膜的制备与表征 15
2.4.4 改性膜的血液相容性 18
3 结论 25
4 致 谢 26< *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
br /> 5 参考文献 27
1 绪论
1.1 研究背景
随着工作压力的增加和环境污染的加剧，与血液有关的疾病不断影响着人们的身体健康，如肾病发病率很高。治疗肾衰竭等不可逆肾脏疾病，进行肾移植手术是最有效的方法，但是我国当下器官捐献体系不完善，肾源紧张，由此催生出器官买卖，器官安全等一系列问题。即使手术成功，术后产生免疫排斥反应的概率也相当高，易引起自发性出血及各种并发症，所以目前选择定期血液透析是广大患者最常用的治疗方法（图一所示）。血透是通过超滤、弥散、对流、及吸附等以消除体内有毒物质，保持水电解液质平衡。如今用做血液透析的材料有很多，如聚醚砜（PES）、聚氨酯（PU）等，其中PES是比较常用第三代透析膜，具有优秀的物理性能，但是由于PES生物相容性较为欠缺，需要进行生物相容性改性。通常情况下。血液相容性在生物相容性中占有着非常重要的地位，我们在研究材料所引发的溶血、凝血以及研究体内补体激活还有免疫排斥反应、蛋白吸附的现象，在研究膜材料的血液相容性中，凝血使我们目前面临的一个重大难题[1,2]，实验证明，当材料表面和血液进行接触后，血液中的蛋白质会迅速沉淀积累在材料表面, 导致蛋白质变性，引起血小板的黏附和变异，从而逐步激活血小板和其它相关因子，并引发凝血级联反应，将最终出现凝血现象。凝血是一个非常复杂的过程，受很多因素的制约[3]。虽然当下医疗领域运用的高分子膜材料都有各自的特点，但在血液相容性方面，仍然具有欠缺性；还会出现凝血现象，所以临床上需要注射抗凝剂。肝素作为最常用的抗凝剂，研究表明肝素具有优异的抗凝血性能，是由于肝素具有独特的分子结构及特殊的功能基团磺酸基和羧基，因此很多人通过模拟肝素功能基团来实现改性。近来常将以肝素为主的抗凝剂涂覆或接枝于高分子材料表面，可以显著提高材料的血液相容性。
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图1.1 血液透析原理
1.2 肝素的结构
目前，肝素是临床上应用最广泛的抗凝药物，其使用已有近百年的历史。肝素在肝脏中大量存在，实验中可以从猪和牛的肺脏中采集肝素，肝素是一种糖类化合物，一般情况下由N乙酰葡糖胺、L艾杜糖醛酸、D葡糖胺及葡糖醛酸交替组成，分子量2000左右，是硫酸化的糖胺聚糖，呈强酸性。肝素整个结构十分复杂与其与硫酸和羧酸共价结合有很大的关系，由于每个糖单位之间相互排斥，所以肝素分子链具有不易卷曲、交叉连接等特性。因为肝素呈线形结构，所以称其为线形阴离子聚电解质体[4]。
图1.2.肝素分子结构
从图1.2可以看出，肝素是呈电负性的亲水性多糖，含有氨基磺酸基、磺酸基、羟基和羧基四种功能基团。
1.3 肝素抗凝血性能及缺点
肝素拥有理想的抗凝血性能，即能抑制大量凝血酶的活化，也能放慢和阻拦纤维蛋白网络形成的速度或形成，从而达到抗凝血的目的。肝素的抗凝血性逐渐被大家发现，并解释了肝素的抗凝原理，当材料植入时，肝素在产生的过程中材料的血液相容性得到改善，有效的避免血栓在局部形成，抗凝血效果得到持续改善。经过实验我们发现，抗凝血酶 III (ATIII)的阳离子基团和肝素阴离子活性基团相互结合, 从而使抗凝血酶凝血酶复合体形成的速度加快，产生抗凝血效应[5]。肝素的主要不良反应是易引起自发性出血。
缺点：（1）肝素主要从猪和牛的肺中采集。因为采集到的肝素相对分子质量不同、结构组成唯一、质量变化不能及时掌握，而且在提取过程中容易将各类病毒带入，所以容易引发肝素病变、患者发病、致死等问题。
目前，人工合成肝素手段单一，依赖于相关知识领域的发展，人工合成肝素步骤多达60多步，涉及60多个连续实验，繁琐不说且成本高。
使用肝素对材料进行改性，固定于材料表面，虽然能提高生物相容性，但是肝素在固定过程当中，容易出现失活等现象。
虽然肝素拥有优秀抗凝血性能，但其各种缺点如提取困难、成本较高、实验繁琐。我们尝试制备类似于肝素的物质“类肝素”，类肝素具有和肝素相似的官能团。研究证明[617]，寡糖、透明质酸、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙烯醇等天然或人工合成高分子材料，通过引入磺酸基，可以显著提高其抗凝血性能。另外，羧基可以螯合血液中的Ca2+，与磺酸基通过协同作用发挥抗凝血性能。因此，在生物材料表面同时引入磺酸基和羧基可以显著改善血液性能。
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